這次在皮膚科研究醫學會講的主題為Treat-to-target and Other Strategy for Optimizing Psoriasis Patient Outcomes，剛好跟一個月前筆者在皮膚科醫學會所辦的乾癬論壇演講主題Tips in diagnosis and treatment of psoriasis相互補足。對於乾癬患者的照護，一開始最重要當然就是正確診斷，接著通常都會依循現有的治療指引(treatment guideline)來幫助患者，但有治療指引就足夠了嗎？
治療指引（Treatment guideline）如何形成？
治療指引是怎麼來的？是根據藥物在臨床試驗中的結果而來的，所以，我們會知道藥物效果，安全性，副作用等等。現今有很多個組織都有制訂乾癬治療的治療指引，包括AAD，EADV，GRAPPA，EULAR等等，有這麼多的治療指引，而且還會隨著時間更新，但我們因此對患者的照顧有越來越好嗎？
乾癬患者長期照護，其平均PASI仍高達12分
我們來看一些調查報告，德國也有乾癬的治療指引，但從一份德國的問卷卻發現到一個令人意外的結果。
他們找了48個皮膚科醫師，蒐集自己所照顧的患者共1511多人，看這些乾癬患者長期接受治療的結果，意外發現，這些患者其平均PASI居然高達12分，而DLQI也高達8.6分，PSAI>10分的患者高達48.8%，PASI>20的患者也只有45.4%接受系統性治療。
他們找了48個皮膚科醫師，蒐集自己所照顧的患者共1511多人，看這些乾癬患者長期接受治療的結果，意外發現，這些患者其平均PASI居然高達12分，而DLQI也高達8.6分，PSAI>10分的患者高達48.8%，PASI>20的患者也只有45.4%接受系統性治療。
大家看到這樣的結果，應該也會覺得這些患者並沒有受到適度的治療。
隔一年，他們又有做另外一份針對皮膚科醫師的問卷，總共49個皮膚科醫師，他們問在新的治療指引刊出後，皮膚科醫師的治療有改變嗎？
結果發現到，皮膚科醫師所照顧的乾癬患者接受系統性治療的比例，只從31%上升到35%，而有高達20%醫師回覆新的治療指引並沒有改變他們的原本治療方式，但這些醫師都認為治療指引是相當有用的工具，到底這中間發生什麼問題？
美國也有類似的問卷調查，從76000位乾癬患者的資料庫中挑選數千人，發送問卷給這些患者，想問患者現在接受什麼治療？對治療的滿意度？結果發現到，不論是輕中重度乾癬患者，都有30~50%沒有接受任何治療，而且根據2011年的資料來看，不論任何嚴重度的患者，高達52.3%不滿意他們現在的治療。
為什麼會有這樣的落差？就如同剛剛提及，治療指引是根據藥物在臨床試驗中的結果而來的，但大家對於治療成功或失敗的定義並沒有共識。
結果發現到，皮膚科醫師所照顧的乾癬患者接受系統性治療的比例，只從31%上升到35%，而有高達20%醫師回覆新的治療指引並沒有改變他們的原本治療方式，但這些醫師都認為治療指引是相當有用的工具，到底這中間發生什麼問題？
美國也有類似的問卷調查，從76000位乾癬患者的資料庫中挑選數千人，發送問卷給這些患者，想問患者現在接受什麼治療？對治療的滿意度？結果發現到，不論是輕中重度乾癬患者，都有30~50%沒有接受任何治療，而且根據2011年的資料來看，不論任何嚴重度的患者，高達52.3%不滿意他們現在的治療。
為什麼會有這樣的落差？就如同剛剛提及，治療指引是根據藥物在臨床試驗中的結果而來的，但大家對於治療成功或失敗的定義並沒有共識。
如果沒有treatment goal，醫師和患者在治療的過程中並沒有目標追求，於是在治療期待和患者照顧上就會存在有差異性。
對於建立乾癬的治療目標是非常重要的，我們想要建立一個治療目標，如此一來醫師和患者可以向目標邁進，減少疾病負擔，同時可以增加患者癒後，增進患者照護。
更精確的來說，在臨床實務上，醫師和患者可以用治療目標來去看疾病的進展，評估患者對於治療的反應。如果治療目標沒有達到，醫師和患者就可以一同來檢視目前疾病狀態和治療方式，同時針對現在的治療選項來討論。
建立治療目標或者說treat to target，是一個新的概念嗎？
治療達標（Treat to Target）是新概念嗎？
建立治療目標或者說treat to target，是一個新的概念嗎？
其實不是。
其根本的原則是去增加患者的癒後，治療疾病直到原先設定的治療目標達成。
Treat to target concept在糖尿病照護已經存在很久了，我們要將患者的血糖控制在一定範圍內，糖尿病患者如果其醣化血色素（HbA1c）可以維持7.0以下，可以減少60%糖尿病視網膜病變，腎病變和神經病變，還可以減少40%心血管疾病。
除此之外，高血壓 (BP level)，高血壓(cholesterol level)也都有treat to target概念。
Treat to target 在類風溼性關節炎(RA)也已經實行多年，設定治療目標可以減少疾病活性。
所以，現在皮膚科醫師也要思考對於乾癬治療是不是要這樣？替患者制訂一個specific, object, measurable target，但目前還沒有完整的研究。
乾癬性關節炎(PsA)已經有相關的研究，2013年有一個open-label RCT (TICOPA)，找了206個患者，隨機分配給予intensive management或者是standard care。
Treat to target 在乾癬性關節炎已證實有效
乾癬性關節炎(PsA)已經有相關的研究，2013年有一個open-label RCT (TICOPA)，找了206個患者，隨機分配給予intensive management或者是standard care。
Intensive management，就是每四週回診檢查一次，看是否有達到minimal disease activity，如果沒有就馬上更改藥物，而standard therapy則是根據醫師自己的經驗給予藥物治療，每12週回診檢查一次，看48週之後兩組患者其ACR20/50/70，X-ray和皮膚PASI75的改善率是否有差別。
結果發現到，分配到tight control(intensive management)組別的患者，不論是ACR20的達成率，或者是皮膚改善程度PASI75的達成率，都比standard care組別還要來得高。
結果發現到，分配到tight control(intensive management)組別的患者，不論是ACR20的達成率，或者是皮膚改善程度PASI75的達成率，都比standard care組別還要來得高。
可見，Treat to target應用到乾癬性關節炎(PsA)，可以增加患者癒後。
如何設定治療目標，target為何？
大家可以思考一下，什麼是你想要的治療目標（treatment goal）？
治療目標會隨時間改變，以前我們覺得PASI50就很棒，2009年加拿大和歐洲提高到PASI75，但現在隨著IL-17 antagonist出現，或許治療目標可以設的更高，但我們要設定的治療目標是要在臨床實務上，也就是現實環境下（real world）可以達到的，而非在臨床試驗中（Clinical trial）。一旦患者沒有達到目標，就告訴我們是否要改變治療方針。
所以你的治療目標為何？
PASI75，PASI90或PASI100。
還是覺得門診中用PASI太麻煩了，我們用BSA來看，要達到BSA<3%，還是PGA(physicial global assessment)<1分，PGA 0(clear)是一個簡單的目標，而且患者也比較容易理解，但以上兩者也都有缺點，BSA沒有評估每一個病灶的嚴重度（紅厚脫屑）。PGA並沒有將BSA包含在其中。
或者是我們以患者為中心，因此patient-report outcomes是很重要的，有些治療指引用生活品質指標（Qualityo of life, QoL）來當治療目標，但這個的目標不是那麼實際，大多數醫師很難採用。
同時，近來也發現到乾癬患者有許多疾病面向，包括關節炎，高血糖，高血脂，心血管疾病等等，我們是否需要考慮其他多種治療目標和優先順序。
舉例來說，如果患者同時有關節問題，是要先達到關節目標還是皮膚目標？
GRAPPA：treatment goal
GRAPPA在2014年的年會中，就有討論到這樣的議題，給所有參與的醫師和研究人員投票，看每一個治療標的該達成的目標為何？
PASI： 大多數人認為要達到PASI⫺75的改善度以上。
BSA：大多數人認為要達到病灶面積BSA⫹1。
PGA：大多數人認為要達到PGA⫹0/1。
DLQI：大多數人認為要達到DLQI⫹1。
與會人士還有進一步投票，看這些治療標的優先順序為何？
大多數人認為DLQI>PsA>PsO。
不過與會的125人中，有88個是研究關節炎的醫師，也就是風免科醫師比較多。
European consensus：treatment goal
歐洲共識的treatment goal是以PASI來看。
如果PASI改善度>75%，則維持現有治療。
如果PASI改善度<50%，則需要改變治療，可以調整藥物劑量，或者是多給予一種藥物，或者是轉換到另一種藥物治療！
至於50<PASI<75，就要看DLQI，如果DLQI>5 ，則需改變治療。如果DLQI<5，則可維持治療。
USA：treatment goal
今年二月在JAAD則刊登了National Psoriasis Foundation的治療目標，他們認為歐洲是用多種條件來設定治療目標是比較複雜的，他們後來表決認為只要單一條件（single criteria）就好。
優點是簡單，但缺點為沒有辦法包含其他的疾病層面。
多種條件的好處是可以包括疾病的各層面，但缺點就是不近人易。
他們認為既然治療目標是要在門診使用，選擇BSA會比較容易，不像PASI還要花時間計算。
當給予患者新治療之後，可以接受的治療目標（acceptable response）為BSA⫹3%或者是BSA改善度可達⫺75%。
最理想的治療目標（target response）則是達到BSA<1%。
同時在治療維持時期，每六個月評估一次。每六個月的target responset也為BSA<1%。
但是要知道BSA雖然對於皮膚科醫師方便使用，但BSA並沒有去看個別病灶位置，嚴重度和生活品質，所以還是要跟患者溝通。
治療多久需達到目標？
所有的治療，可以分為誘導期（induction phase），也就是大多數患者可以達到最大療效所需要的時間，此時間點就要評估治療的效果。
接著就會進入維持期（maintenance phase），在維持期間，也會固定每隔一段時間就要評估治療效果。
誘導期時間：歐洲的共識認為要16週，但可以延長到24週，要看藥物和劑量而定，因為有些藥物作用效果慢（slow onset），GRAPPA則認為臨床試驗研究都是以12週來看，對於大多數患者可以達到最大療效，但目前治療指引還是會等到16週，甚至會到24週來看（slower onset of action)。而美國則認為是3個月。
維持期時間：歐洲和GRAPPA都是建議每2個月都要評估療效，雖然理想的評估頻率還沒有共識，美國則是每6個月評估一次。
接下來，在門診該怎麼做？
因此，往後在門診中，我們也可以這樣和患者溝通，看患者想要達到的治療目標為何，當然對於每個乾癬患者而言，最終理想目標是達到病灶完全清除（clear skin symptoms）。
在實際面上，要達到這麼好的治療目標或許可行，可是要付出的成本跟風險，是不是患者也可以接受，這真的要好好討論。
乾癬就如同慢性病（糖尿病或高血壓）一樣，我們不能治癒，但可以努力達到病灶清除（clear skin），就是達到長期穩定的治療成功。
對於慢性疾病最重要的準則，就是達到長期穩定的治療成功。
如何優化現有治療？
雖然剛剛提到設定治療目標（treatment goal）可以補充現有的治療指引（treatment guideline），來增加患者照顧。
而且treatment goal也提醒我們何時應該要調整我們的治療，但目前卻很少有文獻告訴我們，在臨床實務上，如何將傳統口服治療或生物製劑更理想化的使用，何時/如何轉換治療方式。
治療指引（treatment guideline）只告訴我們如何給予患者一致的治療，但並沒有告訴我們如何調整治療方針。
在2014年JEADV有篇文章提供我們該如何理想化我們的治療，33位皮膚科醫師根據EBM搜尋現有文獻，再經由共識後整理出來的結果，在此將文獻精簡後給大家參考。
如果要達到長期控制，持續治療是需要的！
不論是Acitretin，MTX或者cyclosporine，如果轉換成生物製劑時不需要有washout period。
當生物製劑無效時，我們該怎麼做？當然大家可能會說：那就換藥吧。
當患者如果接受生物製劑效果很好時，是不是有些調整劑量的方式？
如何優化口服藥物？
Cyclosporin應該只用在短期治療，來達到臨床效果（50% reduction in mean PASI)，建議間斷使用3~6個月，可以給予一或多次療程。除非一些特別的理由（真的沒有其他治療可以選擇），可以使用到2年，但必須注意腎毒性，高血壓，和增加皮膚癌的風險。
如果給予劑量為2.5~3 mg/kg/day，通常4~6週可見效果（PASI50）。
如果劑量> 5mg/kg/day，約3~4週內可見效，但可能較高機會產生毒性。
如果劑量為2.5~5mg/kg，預計可在5~12週達到最大效果。
如果劑量為2.5~5mg/kg，預計可在5~12週達到最大效果。
MTX劑量：如果每週給予15~22.5 mg，大約可在3~4週看到臨床效果(PASI50)，同時可在7週內達到 PASI 75。臨床上最大效果約在12~20週內可見！
如果在第8週不見臨床效果，可以增加劑量至20mg。給予20mg在16~24週仍不見臨床效果，再增加劑量是否有更進一步的效果仍未知。
雖然沒有EBM回答MTX可以使用多久，但大多數的專家都建議，MTX可以長達10~15年都有效，只要給予規則的安全監控。
因此MTX治療，只要患者有效，而且可以忍受，就可以一直使用。
對大多數的患者而言，MTX造成肝毒性機會是相當低的，但如果患者有HBV，HCV，alcohol intake，obesity或type II DM，則風險會上升，而且患者同時正在服用的其他藥物也要考量。
對大多數的患者而言，MTX造成肝毒性機會是相當低的，但如果患者有HBV，HCV，alcohol intake，obesity或type II DM，則風險會上升，而且患者同時正在服用的其他藥物也要考量。
專家建議，生物製劑無效時，優先合併MTX> Acitretin>phototherapy。
效果非常理想時，可中斷治療嗎？
如果要達到長期控制，持續治療是需要的！
因此中止治療通常不建議。
但如果病人同意，而且已經達到很好的效果，包括幾乎完全清除，而且患者生活品質也很好，長達至少1年以上，那可以考慮停止治療，但需要小心的追蹤。
但如果病人同意，而且已經達到很好的效果，包括幾乎完全清除，而且患者生活品質也很好，長達至少1年以上，那可以考慮停止治療，但需要小心的追蹤。
通常中止治療2~6個月後，都可以看到復發。
只有很少數的族群可以建議中止或間斷治療，但一定要和患者討論，要將患者的心情考慮其中，因為長達一段時間清除後，患者對於疾病復發的耐受度會降低。
如果只有侷限的復發，可以用外用和照光控制。
實際臨床上的建議，如果復發時PGA>2，PASI>5或DLQI>5，那就要考慮給予傳統口服藥物治療。
如果要轉換藥物時，該怎麼做？
對於藥物轉換上的建議，要看因何種原因轉換藥物。
如果從一傳統口服藥物轉換到另一種是因為安全性的理由，那就必須等到血液檢查數值回復後，再給予另一種藥物( treatment-free interval)。
但如果是因為藥物無效而轉換藥物，可以直接轉換或者是給予一段時間overlap。
不論是Acitretin，MTX或者cyclosporine，如果轉換成生物製劑時不需要有washout period。
但唯一需考量的是cyclosporine，如果原本接受cyclosporine而且有些許療效的患者，再轉換成生物製劑時，可考慮overlap 2-8週，以減少rebound的機率。
給予生物製劑，效果卻不佳時該怎麼辦？
當生物製劑無效時，我們該怎麼做？當然大家可能會說：那就換藥吧。
但有時候，患者病灶有改善只是沒有到很理想，而且也沒有到可以換藥的標準時，或者是還不到6個月新申請的時間，那有沒有什麼好方式？
就像剛剛提到我們可以合併口服藥物？那要哪一種？MTX？A酸？還是cyclosporin？哪一個比較好？還是說乾脆搭配照光呢？
這是大家在臨床上常會遇到而且是困擾的問題。
2015年JAMA dermatology就有一篇文獻建議大家可以怎麼做。
專家建議生物製劑無效時，優先合併MTX> Acitretin> phototherapy。
可見臨床上合併使用MTX是很重要的，主要是因為乾癬不像類風溼性關節炎患者，有那麼多種生物製劑可以使用，一旦一種生物製劑失效後，乾癬患者可以選擇的生物製劑就更少了！因此，如何維持生物製劑的療效就很重要了。
生物製劑效果非常理想時，需要調整嗎？
當患者如果接受生物製劑效果很好時，是不是有些調整劑量的方式？
中止生物製劑通常不建議，但其實這在門診上常會遇到，有許多經生物製劑治療後效果很好的患者，就不太願意規律回診，或者是就會自己延長施打時間。
目前還沒有文獻說明調整劑量的標準方式。
但生物製劑都是拿來做長期使用，理論上如果減少劑量，效果會降低，同時也有一些文獻證實，較低的劑量可能會增加藥物抗體的產生，進而減少藥物療效。
臨床實務上，adalimumab和etanercept可以延長施打時間，還可以維持治療效果。
使用ustekibumab，延長施打時間超過12週並沒有任何意義，但理論上可以減少劑量從90mg降低到45mg。
臨床試驗中也發現到，大約高達20%患者，中斷後再給予同一藥物後，會無法達到PASI 75改善（原本第一次使用是可達成的）。
中斷更多次，效果會更差。
中斷治療數月內，會有很高的機會再次復發。
當藥物中斷後，如果再次給予，仍需要給予induction dose （除了infliximab外）。
照顧乾癬患者，除了要遵照治療指引（Treatment guideline），我們也要和患者討論想要達到的治療目標，替每位患者規劃治療方針，同時設定需多久時間達到治療目標，一旦沒有達成，就再跟患者討論，是否要調整現有的治療方式，才能給乾癬患者最理想的照顧。
