異位性皮膚炎治療新選擇-小分子標靶藥物 vs 生物製劑

異位性皮膚炎的病程讓人飽受折磨，可說是最令人感到沮喪的皮膚病之一。許多患者因此對傳統治療失去信心，進而放棄正規治療，不過這樣的窘境將徹底改變，因為對異位性皮膚炎的致病機轉更加瞭解，找到致病的特定細胞激素，藉以開發新藥物。除了大家所知的生物製劑，食藥署今年也陸續核准數個口服標靶小分子藥物，為異膚患者帶來更多治療選擇，也宣告台灣正式進入異位性皮膚炎患者的美好年代，幫助病友遠離搔癢、重新找回潔淨肌膚。到底小分子標靶藥物和生物製劑有何差別呢？有必要在選擇前仔細瞭解～

揭開異膚致病機轉

異位性皮膚炎的致病機轉可說是相當複雜，有許多不同的免疫細胞參與，從早期已發現的Th2細胞外，最近的研究顯示，Th1，Th17和Th22細胞也扮演角色，這些細胞所分泌的細胞激素，例如：IL-4，IL-13，IL-5，IL-31，IL-22，IL-17等，皆參與免疫反應。

細胞激素-致病機轉的核心角色

細胞激素和特定細胞上的受器結合後，活化細胞內激酶，進一步誘發下游訊息傳遞路徑，使更多細胞激素製造釋放，造成皮膚損傷和免疫發炎反應，皮膚紅疹因而產生，搔癢加劇，異位性皮膚炎就此爆發。

細胞激素七大家族

身體內的細胞激素相當多，我們可以根據受器將細胞激素歸為七大類，包括第I/II型細胞激素（Type I/II cytokine），TNF，IL-1...等。

第I/II型細胞激素的成員最多，其主要功能是體內造血作用和免疫調節作用。

從上圖就可以發現，異位性皮膚炎的致病相關細胞激素，包括：IL-4,，IL-5，IL-13，IL-31，IL-12/23，IL-22等，大多屬於第I/II型細胞激素家族成員。

第I/II型細胞激素接合上受器後，會引起受器上的細胞內激酶（JAK激酶）活化，接著，在活化下游的STAT蛋白，STAT蛋白活化後會形成雙體結構，移至細胞核中，促使更多的細胞激素製造釋放，引發一連串免疫發炎反應。

以上表格整理出每種免疫細胞和其細胞激素在致病機轉中扮演的角色，從表格可知，異位性皮膚炎的致病機轉相當複雜，因此，中重度患者對於傳統治療效果不佳，因為缺乏強而有力且精準的治療方式

這十年來，由於揭開了這複雜的致病機轉，吸引許多藥廠投入資源，根據這些特定致病的細胞激素開發藥物，掀起新藥臨床試驗的浪潮，這些藥物主要可以分為兩大類：生物製劑和小分子標靶藥物。

生物製劑-針對細胞激素阻斷其結合

生物製劑通常為蛋白質單株抗體，在細胞外便展開行動，可以和特定細胞激素結合，使其無法作用，或者是接合至細胞上的受器，使細胞激素無法結合上細胞。

簡單來說，生物製劑如同決戰境外，於細胞外阻止細胞激素的結合。

杜避炎（Dupilumab）就是一種生物製劑，2017年美國FDA核准此藥物治療異位性皮膚炎，當時可說是突破性的治療，因為總算帶給中重度異膚患者一絲曙光，找回潔淨肌膚並不是夢想，而是可以達成的目標，臺灣也於2018年核准使用，2019年12月納入健保給付。

想要更進一步瞭解杜避炎，延伸閱讀：

中重度異位性皮膚炎的救星-杜避炎(Dupilumab)

2019/12/01健保給付杜避炎(Dupilumab)用於成人重度異位性皮膚炎患者

台灣核准Dupilumab(杜避炎)用於12-17歲青少年中重度異膚患者

美國FDA核准Dupilumab(杜避炎)用於6-11歲中重度異膚患者

目前仍有許多生物製劑正在進行人體試驗，其中下一個可能會上市藥物為Tralokizumab和Lebrikizumab。

小分子標靶藥物-針對細胞內激酶抑制

小分子標靶藥物為有機化學合成藥物，其分子小，可穿透細胞膜，直接進入細胞和細胞內激酶結合，阻斷其活化，因此，就算細胞激素接合上細胞，小分子藥物仍可阻止其下游活化路徑。

和生物製劑不同，口服標靶小分子藥物則是決戰境內，於細胞內阻斷發炎反應。

剛剛提到異位性皮膚炎致病的相關細胞激素，包括：IL-4,，IL-5，IL-13，IL-31，IL-12/23，IL-22等，大多屬於第I/II型細胞激素家族成員。

第I/II型細胞激素接合上受器後，會引起受器上的細胞內激酶（JAK激酶）活化，接著活化下游訊息傳遞路徑，誘發更多細胞激素製造和釋放。

因此，JAK激酶，就成了異位性皮膚炎小分子標靶藥物的治療標的。

藥物若可以抑制JAK激酶活化，就可以同時針對許多細胞激素一起抑制，因為這些細胞激素都要經過JAK激酶才能引發免疫發炎反應。

所以，小分子標靶藥物可以阻斷多種細胞激素活化，生物製劑則主要都是針對單一細胞激素抑制其活化。

目前國際核准用來治療異位性皮膚炎的小分子標靶藥物主要有三種：愛滅炎（Baricitinib, Olumiant），銳虎（Upadacitinib, Rinvoq）和Abrocotinib。

臺灣食藥署目前只核准愛滅炎和銳虎，預計2022年上半年會再核准Abrocotinib使用。

延伸閱讀：

銳虎(Upadacitinib)-開啟中重度異位性皮膚炎治療新篇章

小分子標靶藥物除了口服劑型外，國外目前已有兩款小分子外用藥膏上市-Ruxolitinib乳膏和Delgocitinib軟膏，效果也非常不錯，相信未來在1~2年內會引進臺灣，屆時又有更多治療武器提供給患者。

美國已核准Ruxolitinib乳膏用於12歲以上青少年和成人異位性皮膚炎患者。

日本已核准Delgocitinib軟膏用於2歲以上孩童，青少年和成人異位性皮膚炎患者。

小分子標靶藥物 vs 生物製劑

小分子標靶藥物和生物製劑皆有其特性，上表整理出各自特點。

生物製劑分子量較大，通常為單株抗體（蛋白質），其常為針劑，需要經由靜脈或皮下注射，其作用標的主要是特定細胞激素，阻斷其和細胞上的受器結合。

生物製劑其半衰期較長，代謝較為緩慢，同時，對溫度敏感，常需要低溫冷藏保存，保存較為受限。

生物製劑為單株抗體，長期使用後，有時可能會產生藥物抗體，導致藥物漸漸失去效果。

生物製劑為蛋白質，會經由分解代謝途徑裂解為小胜肽及氨基酸而排除。

通常肝腎功能不佳者，不太需要調整生物製劑劑量，若患者同時使用其他藥物，基本上也不太會有交互作用。

小分子標靶藥物，其分子量相對較小，小於1000 Da，其主要為化學合成藥物，通常為口服藥物或外用藥膏。

小分子藥物主要抑制細胞內激酶活化，可以一次抑制多種細胞激素。

小分子藥物半衰期較短，通常只有數小時，因此藥效較快，停藥後也較快失去療效。

小分子藥物其劑型對溫度較不敏感，保存相對容易，放置於常溫下即可，因其分子量小，不會引起藥物抗體而導致失去療效。

由於小分子藥物經由肝臟代謝，腎臟排除，若為嚴重肝腎功能不佳的患者，可能需要調整藥物劑量。

另外，小分子藥物經由肝臟酵素代謝，若患者同時服用的藥物會影響肝臟酵素代謝的能力，也需要調整劑量，必須小心謹慎。

結語

過去不少患者因為傳統治療的療效不好，對治療感到灰心，甚致中斷治療，選擇偏方。

新型藥物陸續上市，相信可讓不少患者重拾信心，甚至躍躍欲試。

不過這邊也要提供患者正確的觀念，傳統治療仍可提供大多數患者很好的療效，並非第一時間就要嘗試後線的口服小分子標靶藥物或與生物製劑。

因為臨床上許多患者並非真的對傳統藥物無效，而是過去用藥的順從性不佳，導致療效不好。

倘若患者能確實遵從醫囑、規律用藥，和醫師好好溝通選擇合適藥物，並搭配生活習慣改善與正確的基礎皮膚照護，不少患者透過傳統治療即可有很好的療效，未必要使用到新型藥物。

若遵從醫囑規律用藥，療效仍不理想，則可考慮嘗試新藥。患者可就偏好的用藥途徑、療效、安全性與費用與醫師討論、評估適合自己的治療方案。

此外，不論患者採取哪一種治療方式，患者仍要積極修復皮膚屏障，一天兩次以上全身塗抹乳霜，絕對是日常的基本功，畢竟，唯有良好的皮膚屏障，才能減少疾病復發，甚至達到長期緩解的狀態。