銳虎(Upadacitinib)-開啟中重度異位性皮膚炎治療新篇章

2021年11月30日，臺灣食藥署核准銳虎（Upadacitinib）用於治療12歲以上青少年和成人中重度異位性皮膚炎患者，這是僅次於歐洲藥品管理局和加拿大衛生管理單位，第三個國家核准使用，也讓異位性皮膚炎患者開啟治療的新篇章，繼杜避炎（Dupilumab）和愛滅炎（Baricitinib）後，異膚患者能使用的第三個新型藥物，且和杜避炎針劑劑型不同，為口服小分子標靶藥物，除此之外，療效更優於先前兩個藥物，將治療的目標推的更高，還給患者一個潔淨幾乎再也不是夢想，但病友在決定使用前，仍必須先好好了解此藥物的效果和安全性。

異膚致病關鍵-細胞激素活化細胞內激酶（JAK）

異位性皮膚炎的致病機轉可說是相當複雜，有許多不同的免疫細胞參與，從早期已發現的Th2細胞外，最近的研究顯示，Th1，Th17和Th22細胞也扮演角色。

這些細胞所分泌的細胞激素，例如：IL-4，IL-13，IL-5，IL-31，IL-22，IL-17等，皆參與免疫反應，如上表所述。

細胞激素和特定細胞上的受器結合後，活化細胞內激酶（JAK），進一步激發下游訊息傳遞路徑，使更多細胞激素製造釋放，造成皮膚損傷和免疫發炎反應，皮膚紅疹因而產生，搔癢加劇，異位性皮膚炎就此爆發。

銳虎作用機轉：細胞內激酶抑制劑（JAK inhibitor）

銳虎為口服小分子標靶藥物，其機轉為抑制JAK活化，剛剛提到異膚致病的相關細胞激素和目標細胞結合後，需要藉由細胞內JAK來引發下一步反應。

抑制JAK，則這些細胞激素就不能引起下游的發炎反應，因此，銳虎一次可以阻斷多種細胞激素，以期達到更好的療效。

臨床試驗療效-80％患者其病灶改善75%(EASI75)

銳虎總共進行四個大規模跨國性第三期人體臨床試驗，分別為Measure-1，Measure-2，AD UP和Heads up，評估其療效和安全性。

Measure-1和Measure-2為相同實驗設計的臨床試驗，分別收納847名和836名12歲以上青少年和成人中重度位性皮膚炎患者，其中臺灣有數個醫院皮膚科(包括筆者)參與Measure-2臨床試驗。

從試驗結果可知，使用銳虎30mg治療16週後，分別有80%和73%患者可達病灶面積和嚴重程度改善75%（EASI75），如果使用15mg（低劑量），也分別有70％和60%患者可達EASI75%。

同時，用銳虎30mg治療16週後，分別有66%和59%患者可達病灶面積和嚴重程度改善90%（EASI90）。

60%患者達到幾乎完全清除病灶（潔淨肌膚）

以往中重度異膚患者從來不會奢求的回復正常皮膚狀態，因為這是非常難以達成的目標，然而，在臨床試驗中發現，使用銳虎30mg治療16週後，分別有62%和52%患者幾乎可回復潔淨肌膚（IGA0/1），這也是之前藥物無法到達的治療境界。

60%患者顯著改善搔癢症狀

搔癢是異位性皮膚炎患者最痛苦也最令人難以忍受的症狀，如果有藥物能緩解搔癢症狀，就能讓患者獲得舒緩，即使病灶還未消退。

試驗結果得知：使用銳虎30mg治療16週後，60%患者可明顯改善搔癢症狀。

同時在使用銳虎1週時，就有1/5患者搔癢獲得緩解，可見其迅速止癢的效果。

長期使用，效果維持

由於異位性皮膚炎是慢性疾病，因此，藥物療效不能只看短期效果，也要觀察長期使用療效是否有所差異。

試驗結果發現：使用銳虎每天30mg，經過52週治療後，仍有85%患者達到EASI75改善，而15mg組別，其效果漸漸追上30mg，也有81%患者達到EASI75改善。

服用銳虎每天30mg，經過52週治療，仍有72%達到EASI90改善。

服用銳虎每天30mg，經過52週治療，也有70%患者維持癢感緩解。

由以上結果可知，不論是短期（16週），或者是長期（52週），銳虎都有相當不錯的治療效果。

青少年效果如何呢？

如果進一步分析，只針對Measure-1和Measure-2中的12~17歲青少年族群看其療效，青少年患者皆只服用15mg。

結果顯示：若以每天口服15毫克的劑量下，治療16周後，分別有71%和67%患者可EASI75改善，38%和42%患者幾乎可達潔淨肌膚（IGA 0/1），45%和33%患者可明顯改善搔癢症狀。

從以上結果可知，青少年族群在15mg（低劑量）治療下，也是有不錯的療效。

安全性如何-不良事件發生率

銳虎相較於安慰劑組別，整體不良事件發生率較高，而且跟劑量有相關性。

嚴重不良事件的發生率，銳虎則和安慰劑組別差不多。

比較值得注意的是：青春痘，頭痛和血中肌酸激酶上升是銳虎最常見的不良事件。

青春痘的發生率，和劑量有相關性，每日30mg劑量的組別發生率最高，但大多數為輕度。15mg和30mg組別各有一個患者因中度青春痘而銳虎使用。

嘴週單唇皰疹的發生率，銳虎也較安慰劑組別高，和劑量也有相關性。

銳虎相較於安慰劑組別，其帶狀皰疹和皰疹性濕疹發生率較高。

治療期間，銳虎組別並無重大心臟不良事件（MACE）和靜脈血栓栓塞症（VTE）產生。

肝臟疾患最常見為肝指數上升。

銳虎較安慰劑組別，貧血，嗜中性白血球低下和淋巴球低下的發生率較高，同時，高劑量組別的發生率最高。

肌酸激酶上升通常為暫時性，而且和患者運動有相關。

銳虎療效更勝杜避炎 

很多人可能好奇，口服小分子標靶藥物與生物製劑進行療效比較PK，療效有無差別？

在另一項名為Heads Up的跨國多中心臨床試驗就比較「銳虎」每日30mg劑量與「杜避炎」生物製劑每兩週300毫克一針的療效與安全性，臺灣數家醫院的皮膚科（包括筆者）也參與此臨床試驗，總計納入692位中重度異位性皮膚炎成人患者。

結果顯示，經過16週治療後，達到90% 病灶改善(EASI90)的患者比例，「銳虎」高達60.6%，「杜避炎」則是38.7%。至於達到100%的病灶改善（EASI100）的患者比例，「銳虎」也有28%，「杜避炎」則是8%。

至於對癢感症狀改善的療效，在第1週治療後，和治療前相比，「銳虎」可平均減少31%癢感，「杜避炎」可減少8%癢感。經過16週治療後，「銳虎」可平均減少67%癢感，「杜避炎」可減少49%癢感。

以上表格將兩者藥物療效大致整理。

銳虎 vs 杜避炎 不良事件發生率

在16週的治療期間，銳虎整體不良事件的發生率為71.6%，杜避炎則為62.8%，其中可能和藥物相關的發生率，銳虎為44%，杜避炎則為35.5%。

大多數患者對於此兩藥物的耐受度都很高，試驗期間因為不良反應而需中斷藥物，銳虎為2%，杜避炎則為1.2%。

銳虎最常引起的不良事件為青春痘，15.8%患者產生，但所有青春痘皆為輕度至中度，並沒有產生疤痕，主要發生於臉上，沒有任何一個患者因為青春痘而中斷銳虎使用。

杜避炎最常引起的不良事件則為結膜炎，這和杜避炎本身之前的臨床試驗和現在臨床上所觀察的現象一致，約有8.4%患者產生，且也都為輕度至中度，沒有一個患者因為結膜炎而中斷杜避炎使用。

嚴重感染方面，銳虎發生率為1.1%，杜避炎則為0.6%，至於帶狀皰疹，銳虎發生率為2.0%，杜避炎則為0.9%，從數字看起來，銳虎皆高於杜避炎，雖然發生率都相當低。

帶狀皰疹中，也都是輕度至中度，大多數只發作在一個體節，沒有任何一個患者因此而停止臨床試驗藥品。

肝臟疾病中，大多數不良事件為肝指數上升，其中也都以輕度至中度為主，然而，有2個服用銳虎的患者因為肝指數上升而停止使用藥物。

貧血，嗜中性白血球低下，淋巴球低下的發生率在銳虎組別中也較高，但大多數這些實驗室抽血數值異常為輕度至中度，通常是暫時性的，且常為單次發作，不會再復發。

最後，最為大家所關注的重大心臟不良事件（MACE）和靜脈血栓栓塞症（VTE）在兩個組別中並無產生。

結語

臨床試驗中，銳虎具有快速止癢和療效更高的特性，患者服用藥物後，尤其是30mg劑量下，通常一週內，甚至在1~2天內就能感受搔癢緩解，同時經過16週治療，80%患者可達病灶改善75%，60%患者可達幾乎潔淨肌膚狀態，將治療目標推得更高，可謂患者之福。

然而，使用上也需要注意不良事件產生，例如最常見的青春痘，頭痛，血中肌酸激酶上升，嘴週單唇皰疹等。

另外，也要注意是否有帶狀皰疹和皰疹性濕疹產生，雖然發生率並不高。

同時也要定期抽血檢查，監控是否有貧血，白血球下降等情形。

最後，比較值得關切的是，2021年9月16日美國 FDA 宣布更新 3 款 小分子標靶藥物（JAK 抑制劑）的特別警語，分別為捷抑炎（Tofacitinib）、愛滅炎（Baricitinib）和銳虎（Upadacitinib），警告此三種藥物會增加患者心臟疾病、癌症、血栓和死亡的副作用機率。

為什麼會發生這樣的事件？其實並不是針對銳虎，同時銳虎在異位性皮膚炎的臨床試驗中也並沒有發現到這些不良事件有大幅增加的現象，這需要花一大篇幅來說明緣由。

所以我們下一篇再來談談-小分子藥物的警語和未來。