醫立妥/普特皮用於嬰幼兒和孩童患者 有效嗎？安全嗎？

「醫師，你上次開非類固醇的藥膏給我，但我回去不敢用，那是免疫抑制劑！」
「醫師，免疫抑制劑長期使用，我的免疫力是不是會受到影響？」
「仿單上說這個藥膏2歲以上孩童才能使用，我的小孩才1歲，真的能用嗎？」
「醫師，仿單上註記，長期使用可能會有皮膚癌和淋巴癌產生，真的能用？」

每在門診開立醫立妥/普特皮（非類固醇局部免疫調節藥膏）時，會有一些家長於下次回診時詢問有關上述的問題，對於此類藥膏有疑慮而不敢使用，其實這也表示家長很用心在看仿單，然而，仿單中的特別警語是否正確？嬰幼兒是否就不能使用？有必要好好的了解此兩藥膏的歷史。

局部鈣調磷酸酶抑制劑藥膏

局部鈣調磷酸酶抑制劑藥膏（Topical Calcineurin inhibitors, TCI），又稱為非類固醇局部免疫調節藥膏，目前在市場上主要有兩個藥膏，分別為普特皮（Tacrolimus）和醫立妥（Pimecrolimus），普特皮又分為兩個濃度，分別為0.1%和0.03%。 

普特皮和醫立妥分別於2000年和2001年上市，當時可是突破性的新藥，因為皮膚科長期以來，外用抗發炎藥膏都只有類固醇藥膏，第一次有非類固醇藥膏可以拿來治療發炎性皮膚疾病，大家可是引頸期盼。

治療機轉及其強度

醫立妥和普特皮作用標的只針對發炎相關的細胞，包括：T淋巴球細胞、蘭格罕式細胞、肥胖細胞、嗜酸性白血球和嗜鹼性白血球，因此，並不會像類固醇藥膏作用在角質細胞、纖維母細胞和血管內皮細胞，因此不會造成皮膚萎縮等副作用。

普特皮和醫立妥可以抑制免疫發炎反應相關的細胞激素，包括：介白質素2號（IL-2）、介白質素3號（IL-3）、介白質素4號（IL-4）、介白質素5號（IL-5）、干擾素（INF-γ）和抗腫瘤發炎因子（TNF-α）等，因此可以用來治療異位性皮膚炎。

由於普特皮分子量為804，醫立妥為809，而類固醇分子量，例如：Hyrocortisone，只有362，普特皮和醫立妥相對是比較大的分子，因此，其穿透角質層的能力相對比較差，也因此，普特皮和醫立妥其抗發炎的能力並沒有這麼強。

根據2012年一篇系統性文獻指出（Am J Clin Dermatol 2012; 13 (2): 113-123）：普特皮使用在成人異膚患者身體和四肢上，其強度約等於第三級到第五級類固醇藥膏，如果用於臉上和頸部，則強度高於第六級和第七級類固醇藥膏；醫立妥藥膏其強度約等於第七級類固醇藥膏。

核准使用年紀和副作用

目前台灣衛生署核可之適應症為：

普特皮0.1%軟膏適用於16歲以上青少年和成人異位性皮膚炎患者；

普特皮0.03%軟膏適用於2歲以上孩童、青少年和成人異位性皮膚炎患者；

醫立妥乳膏適用於3個月以上兒童(2021年3月放寬下修使用年紀)、青少年及成人異位性皮膚炎。

普特皮軟膏和醫立妥乳膏皆為第二線使用。

雖然普特皮和醫立妥不會像類固醇藥膏長期使用產生相關的副作用，例如：皮膚變薄、擴張紋、血管擴張、皮膚變白、毛髮增加、酒糟、口周圍皮膚炎和青光眼/白內障等，但這類藥膏最常見的副作用是塗抹後造成局部不良反應，例如：刺痛、灼熱和搔癢感等，因此，開立前通常會告知患者和家長，可能會有此反應產生。

根據研究報告指出，這類局部不良反應經1～2週使用後會逐漸改善，依照筆者經驗，其實孩童產生不良反應的機率比成人少，同時，如果一開始先降低濃度使用，或者是先將其冰在冰箱，等到要使用時在拿出來塗抹，都可以減少此類反應產生。

美麗與哀愁-癌症警語註記

現在普特皮和醫立妥的仿單上，附有特別警語和注意事項：「長期使用Topical calcineurin inhibitor 之安全性尚未建立。雖然因果關係尚未確立，但在使用Topical calcineurin inhibitor(包括：Pimecrolimus 與 Tacrolimus)治療之病人中，有極少數惡性腫瘤(Malignancy，例如：皮膚癌或淋巴癌等)的案例報告。因此，任何年齡層病人使用該藥品都必須避免連續長期使用，且僅能使用於異位性皮膚炎(atopic dermatitis)病灶部位。」

因此，有些家長和患者會拿著仿單，詢問警語的相關問題，主要就是因為看到警語而不敢使用藥膏，然而，一開始此兩藥膏上市時，並沒有此特別警示，那到底後來發生了什麼事情？這真的是一個美麗又哀愁的故事～

2000年普特皮和醫立妥上市當時的仿單寫著：「適用於2歲以上異位性皮膚炎患者，因潛在危險而不宜使用其他傳統治療（如外用皮質類固醇）、或對其他傳統治療反應不充分、或無法耐受其他傳統治療，可作為短期或間歇性長期使用。」

由於美國食品藥物管理局（FDA）對於新藥需看其長期安全性的研究，所以，要求這兩家藥廠必須做藥物核准上市後監測。

2003年10月，FDA召開兒童諮詢委員會，觀察這兩個藥物在市場上的開立的狀況及相關追蹤結果，然而，發現此兩種藥物被大量開立在2歲以下孩童，也就是藥品仿單標示外使用（Off-Label Use）。

為什麼會有這樣的情形發生？主要這是第一次有非類固醇藥膏上市，不論是小兒科醫師或皮膚科醫師都開始大量開立，而異位性皮膚炎患者又以2歲以下居多，因此才造成這樣的結果。

同時，異常通報系統中也發現，使用普特皮和醫立妥的患者分別有5個和2個罹患惡性腫瘤，因此，會議結束後，此委員會要求此兩藥廠要進行長達10年的安全性追蹤研究，每個研究規劃需蒐集8000個患者。

普特皮進行名為APPLES研究，從2005年開始執行，收納對象為16歲以下孩童；醫立妥則進行名為PEER研究，從2004年開始執行，則收納2~17歲孩童。

經過15個月後，2005年2月，諮詢委員會又再次召開，檢視這一段時間是否又有新的異常事件通報，結果顯示這兩個藥物在這一段時間的銷售額不斷創下新高，有一半的藥物開立在2歲以下的孩童，表示藥品仿單標示外使用的數量不斷升高。

此次會議結束後一個月，FDA公布公共衛生警訊（Public health advirosy），同時也檢視一個剛完成結果的動物試驗，此動物實驗主要是看猴子「口服」醫立妥（Pimecrolims）長達39週後，其毒性和免疫抑制的影響。

研究結果指出：實驗組的猴子的確有淋巴癌的產生，同時血中藥物濃度是人體塗抹藥物的30倍左右，另外，器官移植患者常需要口服Tacrolimus以防止器官排斥，這一類的患者也有罹患皮膚癌和淋巴癌的報導。

FDA根據以上的研究結果，要求此兩個藥物從2006年1月開始必須要標上特別警語（Black box），註記可能有皮膚癌和淋巴癌的風險，強調長期使用的風險以及2歲以下孩童的安全性尚未建立，而且必須當成第二線藥物治療，標示警語後，此兩個藥物的銷售額大幅滑落，很多患者因此而不敢使用。

 
然而，這是FDA第一次基於理論上的風險而不是根據已經被證實的安全性考量來標示藥物警語，認為此兩種藥物可能會造成免疫抑制，免疫抑制會導致癌症產生，而不是根據已經被證實的安全性考量。

同時，先前的動物實驗是口服而非塗抹藥物，使用方式並不相同，在人體的研究中，塗抹外用藥物可能造成全身吸收的風險是相當低的。

警語標示後，美國免疫風溼科醫學會和皮膚科醫學會都發文抨擊，認為使用此兩種藥物和淋巴癌並無相連性，不能因為理論上的風險而註記警語，然而，FDA並沒有因此而將警語下架。

後來，FDA兒童諮詢委員會分別在2010年3月和2011年5月再召開會議，仍認為此兩藥物的安全性研究和流行病學研究還沒有結果，尤其是長期使用和癌症的風險，因此，FDA認為還需要繼續監控，警語必須持續標記，直到更完整的證據出現。

筆者之前曾去參加美國兒童皮膚科年會，會議中有一個時段安排一名醫師整理一整年有關兒童皮膚的新文獻和研究結果，每次都會提到這兩個藥物其實相當安全，需要再跟FDA爭取下架警語，才不會造成醫師開立上的困難，也不會造成家長的憂慮，而不敢使用此兩種藥膏。

癌症風險，屬實嗎？

長期安全性追蹤下，普特皮和醫立妥藥膏會造成皮膚癌或淋巴癌嗎？剛剛所提到安全性追蹤研究結果已經出爐了。

2015年6月美國醫學協會皮膚科雜誌刊登PEER研究結果（JAMA Dermatol. 2015 Jun;151(6):594-9.），從2004年到2014年，總共收納7457個異位性皮膚炎孩童患者，每位患者至少要使用過醫立妥6週以上，預計追蹤10年。

截至2014年5月，總共發現有5個罹患癌症，其中2個為血癌，1個為骨肉癌，2個為淋巴癌，並沒有皮膚癌產生。結果顯示：整體癌症、淋巴癌和血癌發生率和同年紀美國一般大眾相比，是差不多的，可見，異位性皮膚炎患者使用醫立妥藥膏，並不會增加癌症發生的風險。

2020年4月美國皮膚科醫學會雜誌刊登APPLES研究結果（J Am Acad Dermatol 2020;83:375-81.)，從2005年5月到2012年8月，總共收納7954個異位性皮膚炎孩童患者，每位患者一樣至少要使用過普特皮6週以上，預計追蹤10年。

截至2019年1月31日為止，總共結果發現有6個惡性腫瘤，其中並無淋巴癌和皮膚癌產生。結果顯示：整體癌症發生率和同年紀美國一般大眾相比，是差不多的，可見，無證據支持異位性皮膚炎孩童患者使用普特皮藥膏會增加癌症發生的風險。

根據以上兩個研究結果，美國醫師發文撰稿，認為我們應該要忽略此兩藥物的黑盒子警語，這樣才能使家長和患者用的安心，也才能增加藥物的醫囑性和治療效果，或許這兩個研究可使FDA重新審視警語是否仍須存在。

兩歲以下嬰幼兒使用，安全嗎？

醫立妥在2歲以下的異位性皮膚炎孩童有一個長達5年的大規模研究（PETITE study），此研究收錄3~12個月大的異位性皮膚炎嬰幼兒，隨機分成兩組，比較醫立妥和第七級類固醇（Hydrocortisone 1% ointment或hydrocortisone butyrate 0.1% cream）的效果，除了觀察療效外，也評估藥物對免疫系統的影響，以及評估不良事件的發生率。

結果顯示：不論是使用醫立妥組別或者是類固醇藥膏組別，超過50%患者在使用3週後可達到病灶完全清除狀況，5年後，兩組皆有超過85%患者達到病灶完全清除。由以上可知，醫立妥用於治療2歲以下嬰幼兒患者，療效不輸給弱效類固醇藥膏。

醫立妥藥膏會造成全身吸收嗎？從動物實驗來看，當我們塗抹醫立妥於皮膚表面時，其中98%會停留在皮膚表面，2%會穿過角質層，接著往下擴散到表皮，只有0.2%會到真皮層作用，有些會進到血中，接著才被代謝，最終只有0.03~0.8%具有生物利用率。

有研究分析小於2歲孩童使用醫立妥藥膏後，血中藥物濃度為何？

研究結果發現，大多數患者血中藥物濃度都低於儀器可測值（小於0.1或0.5 ng/ml）。

甚至有研究長期追蹤1歲以下患者，長期間斷性使用醫立妥藥膏將近一年，結果血中藥物濃度也相當低，並沒有累積效應，同時就算大範圍塗抹（10%~90%體表面積），其血中藥物濃度差異也只有0.75 ng/ml。

另一研究比較2歲以下孩童和2歲以上孩童使用藥物後，血中藥物濃度會有差異嗎？結果發現，此兩組別患者的血中藥物濃度皆在0.5ng/ml以下。

可見，醫立妥用於2歲以下嬰幼兒是安全的，不論是塗藥的面積或者是使用的時間長短，都不太會影響血中藥物濃度。

至於2歲以下使用醫立妥藥膏，會有較高機率產生藥物不良反應嗎？

2006年有文獻發表比較2歲以下異位性皮膚炎孩童使用醫立妥和安慰劑藥膏，追蹤兩年，看兩組間不良反應的發生率是否有差異？

研究結果顯示：不論是整體不良反應發生的次數或者是個別常見不良反應的發生率，兩組間並沒有差異。

另外，醫立妥為局部免疫抑制劑藥膏，是否會造成皮膚局部免疫抑制而導致感染增加？

結果指出：皮膚感染的總次數或者是分別罹患細菌、黴菌、病毒和寄生蟲感染比例，兩組間也沒有顯著差異。

可見，醫立妥在2歲以下孩童使用，並不會增加不良反應發生率，也不會增加感染風險。

綜合以上安全性的結果，許多國家核准醫立妥可用於3個月以上孩童，包括：澳洲、紐西蘭、加拿大、印度、印尼、以色列、菲律賓、俄羅斯和泰國等。

臺灣於2021年3月也核准醫立妥用於3個月以上孩童，使得醫師在開立上會更加安心，家長使用時也比較不會有疑慮和質疑。

普特皮呢？2歲以下能用嗎？

普特皮在2歲以下孩童也有療效和安全性的文獻，其全身吸收率也並不高，血中藥物濃度也相當低，然而，可能因為收錄的患者相對比較少，還沒有大規模患者的文獻發表，因此，目前仿單只限於2歲以上孩童使用。

但筆者相信，等到有更多研究結果完成後，應該也能申請到3個月以上嬰幼兒使用的適應症，就讓我們拭目以待。

結語

醫立妥和普特皮這兩款非類固醇局部免疫調節藥膏，臨床上可和類固醇藥膏搭配使用。

筆者通常將類固醇藥膏用於急性病灶，等到病灶穩定後，可慢慢替換成醫立妥或普特皮，以減少類固醇藥膏可能產生副作用的機會。

對於一些皮膚敏感的部位，例如：臉部、眼週、外陰部、屁股、腋下等處，甚至可當成第一線治療，也有不錯的療效。

現在，長期安全性的結果也已揭曉，可以使家長更為放心，增加使用上的信心。

接著，下一篇，筆者將要介紹2016年已於美國上市，今年剛引入臺灣，且經臺灣食藥署核准用於治療異位性皮膚炎的新型外用藥膏--適健膚（Crisaborole）。