兩個月前，對於台灣異位性皮膚炎患者，尤其是中重度患者，總算迎來令人雀躍不已的消息，劃時代的新藥-杜避炎（Dupilumab）的上市，讓醫師在治療上多一種強而有力的武器，然而，就如同之前所提，這只是開啟序幕，接下來5-10年，即將有更多新藥上市，可以提供患者更有效更安全的治療方式，因此，筆者將正在臨床試驗中的藥品（包含正在本科進行的藥物）及其機轉做個統整，讓病友們知道未來可能還會有哪些藥物可以期待，當然有些藥物可能會在試驗中失敗，但有些藥物則可能成為明日之星。
異位性皮膚炎 長達16年沒有新藥
異位性皮膚炎和乾癬一直以來都是皮膚科的兩大疾病。
乾癬治療的進展在這過去20年來，可以說是日新月異。早期並沒有相當有效的藥物，然而這10年來，生物製劑推陳出新，就算是重度乾癬患者，經過治療後都能回復潔淨肌膚。
然而，異位性皮膚炎患者就沒那麼幸福了，自從分別於2000年和2001年上市的普特皮和醫立妥藥膏後，已經長達16年沒有新藥上市。因此，對於中重度異位性皮膚炎患者，不只醫師在治療上面臨相當大的挫折，患者對於疾病也相當沮喪。
隨著2017年美國FDA核准生物製劑-杜避炎（Dupilumab）之後，異位性皮膚炎的治療也進入新的篇章，杜避炎是人類單株抗體，主要是競爭性結合IL-4接受器的α次單元，使得造成疾病的兩大細胞激素（IL-4和IL-13）無法作用，進而消弭皮膚症狀。
以下為杜避炎（Dupilumab）相關文章連結：
異膚致病 多因素造成
異膚傳統治療：修復屏障，抑制免疫不正常活化
乳液是治療異膚的基石，可以修復皮膚屏障，同時可以滋潤乾燥皮膚，如此一來，就可以減少外在過敏原刺激物進入皮膚誘發發炎反應，也能減少外用藥物的使用。
以下為異膚患者乳液保養相關文章連結：
外用類固醇藥膏和外用免疫調節劑（普特皮/醫立妥）已經用來治療疾病很長一段時間，在醫師的指示和監督之下，輕中度異膚患者可以有相當不錯的治療效果，同時也可以避免副作用產生。
光照治療相對是一種有效又安全的治療方式，然而對於許多患者並不是很便利，因為一週需2-3次至醫院接受治療。
以下為口服藥物相關文獻連結：
異膚治療新篇章：生物製劑，口服小分子藥物，外用新型藥膏
過去這十年來，由於對於致病機轉越來越透徹，尤其是針對皮膚屏障的異常，皮膚及全身性免疫不正常活化，以及皮膚菌叢的了解，也因此開啟了精準療法的研發。
以前大家都在爭論到底異膚致病機轉是由內到外（inside-out）或者是由外到內（outside-in），現在卻更加了解到皮膚屏障，免疫系統，皮膚屏障和皮膚菌叢都具有關聯性，某個因素異常都會導致另一個因素惡化，直到治療後才會改善。
另外，由於"癢"是異膚患者常見的症狀，根據統計，高達85%的中重度患者有搔癢的困擾，41.5%患者一天至少抓癢超過18小時，因此，癢在周邊神經和中樞神經的致病機轉也是現在研究的重點。
最重要的是，因為我們對於這些致病機轉的了解，就能因此開發新的治療方式，主要是去抑制不正常活化的免疫路徑，修復異常的皮膚屏障，和正常化皮膚菌叢的分布。
這些新的治療方式大致可分為外用藥物，生物製劑，和小分子藥物。
在介紹新藥物之前，一定要先了解異位性皮膚炎的致病機轉，因為藥物設計就是針對致病機轉做精準抑制。
致病機轉不盡相同
然而，我們可以根據現今的研究將其做一個歸納，異位性皮膚炎不論是在病灶處或者是非病灶處的皮膚，一致性發現有Th2和Th22免疫過度活化的現象，但是，在一些比較特別的群族中和慢性病灶中，Th17和Th1的免疫機轉也扮演一定的角色。
接著我們仔細來看，異膚其免疫致病機轉為何。
非病灶處/急性病灶：Th2，Th22免疫細胞過度活化
皮膚屏障異常會導致過敏原經皮穿越和抗原呈現細胞結合（表皮：格蘭式細胞，真皮：樹突細胞），同時也刺激角質細胞分泌IL-25, IL-33, TSLP。
接著，抗原呈現細胞和過敏原結合後會活化，進一步再去誘發Th2和Th22細胞分泌細胞激素（IL-2細胞製造IL-4和IL-13，Th22細胞製造IL-22），此三者會抑制表皮角質分化和抑制表皮脂質製造，進一步造成皮膚屏障受損，因此就可以看到皮膚紅疹，此為急性病灶。
ps. 免疫細胞就如同軍隊，其所分泌的細胞激素就是武器，免疫細胞（軍隊）要藉由所分泌的細胞激素（武器），才能發揮效果。
Th2細胞也會分泌IL-31，此為誘發癢感的細胞激素，造成｢抓-->癢-->抓｣的循環，如果長期搔癢就會造成表皮增生形成苔癬化病灶。
Th2細胞會分泌IL-5，IL-5會造成嗜伊酸性白血球（eosinophil）活化成熟，同時吸引其到組織來。
Th2細胞所分泌的IL-4和IL-13也可以刺激B細胞增生和促進B細胞分化，也可以促進IgE（免疫球蛋白E）製造。
皮膚屏障受損也會誘發角質細胞分泌IL-25, IL-33, TSLP。 TSLP會進一步增強Th2免疫細胞製造細胞激素。
因此，在急性病灶中，主要是Th2細胞和Th22細胞參與免疫反應。
慢性病灶：Th1和Th17免疫細胞加入戰局
Th22細胞會分泌IL-22，IL-22會誘發表皮增生，同時抑制皮膚屏障。
Th17細胞會製造IL-17，IL-17和IL-22偕同作用，誘發表皮分泌S100，Th17細胞也會促進Th2免疫分化。
Th1細胞會製造IFN-r，此為強力促進發炎的物質，造成免疫更加活化。
最後，皮膚屏障會更進一步受損，又繼續刺激免疫活化，因此，慢性異位性皮膚炎會自我發炎，造成免疫活化和異常皮膚屏障的惡性循環。
根據以上的致病機轉，我們可以將所參與的免疫細胞和其所分泌的細胞激素做整理，而新型藥物的開發，就是針對這些細胞和細胞激素給予精準抑制。
ps. 還有一些機轉並沒有放上，會在下一篇介紹小分子藥物時再依序補上。
接下來，我們就一一介紹針對這些細胞激素專一抑制的新型臨床試驗藥物（生物製劑）。
1. Dupilumab：anti-IL-4Rα mab
杜避炎（Dupilumab）已於2017年3月27日在美國核准上市，是一種人類單株抗體（fully human monoclonal IgG4 antibody），主要是競爭性結合IL-4接受器的α次單元，由於IL-4接受器和IL-13接受器皆有此次單元，因此Dupilumab一旦和兩者結合後，IL-4和IL-13就無法作用，抑制其訊息傳遞，這兩個細胞激素就變成了空包彈，Th2免疫反應就會受阻，因而達到治療效果。
上一篇已經詳細介紹，此就不再贅述，可參考以下相關文章連結：
2. Lebrikizumab：anti-IL-13
既然同時阻斷IL-4和IL-13作用，可以達到很好的治療效果，接下來要再進一步驗證單獨抑制IL-13或IL-4是不是也有相同的療效？
Lebrikizumab為人類化單珠抗體（humanized monoclonal antibody），主要去結合IL-13，使其無法接合上IL-13接受器，就不能產生作用。
Lebrikizumab第二期臨床試驗（TREBEL）已經完成，此為12週的研究，總共收錄209個患者，分別以以1:1:1:1分配至125mg單次給予，250mg單次給予，125mg 每四週給予一次，和安慰劑組別相比，然而，所有的組別都可以同時併用外用類固醇藥膏。
結果發現到，在第12週時，每四週給予125mg的組別，82.5%患者達到EASI50（50%改善），安慰劑組別也有62.3%達到EASI50。
雖然Lebrizumab 125mg每四週給予有顯著效果，同時和安慰劑組別也有顯著差異，但只差別20%，這樣的結果仍令人信服嗎？會造成這樣的原因可能也是併用外用類固醇的結果，或許還要進一步的研究，甚至只單獨給予Lebrizumab來看其效果為何來判定。
（文獻：J Am Acad Dermatol 2018;78:S37-42）
3. Tralokinumab：anti-IL-13
Tralokinumab為人類單珠抗體（fully human monoclonal antibody），作用機轉和Lebrikizumab一樣，結合IL-13，使其無法接合上IL-13接受器，無法產生作用。
Tralokinumab第二期臨床試驗已經完成，為12週的研究，總共收錄204個患者，將患者隨機分配到實驗組和安慰劑組別，實驗組每兩週給予 Tralokinumab 300mg，兩組都可以合併使用外用類固醇藥膏。
結果發現，實驗組患者，73.4%有達到EASI50，安慰劑組別患者只有51.9%達到EASI50。
另外，42.5%實驗組患者有達到EASI75，安慰劑組別則只有15.5%有相同療效。
雖然實驗組和安慰劑組別有20%的療效差異，但看起來仍不夠有效，外用類固醇仍是造成此現象的混淆因子。
目前正在進行第三期臨床試驗，包括：ECZTRA-1,2,3，其中有要觀察單獨使用Tralokinumab的療效，我們可以拭目以待之後的結果。
（文獻：J Am Acad Dermatol 2018;78:S37-42）
4. Pitrakinra：anti-IL-4Rα mab
目前為止，已經完成針對氣喘和異位性皮膚炎第二期臨床試驗，已經證實對於氣喘有效，但對於異位性皮膚炎結果尚未公布。
5. Mepolizumab：anti-IL-5
舒肺樂（Mepolizumab），為人類化單珠抗體（humanized monoclonal antibody），主要是和IL-5結合，使其無法作用在IL-5接受器上，引起免疫反應，目前已經核准用在控制不良的氣喘。
因為異膚患者常常會伴隨血中嗜伊酸性白血球升高（eosinophil），同時也可以在病灶看到許多嗜伊酸性白血球，因此，針對IL-5就成了一個治療標的，因為IL-5會造成嗜伊酸性白血球（eosinophil）活化成熟，同時吸引其到組織來。
Mepolizumab有進行第二期臨床試驗中，給予18名中重度異膚患者兩次靜脈注射mepolizumab 750mg，間隔七天，另一組只給予安慰劑。
結果發現，並沒有顯著療效，沒有任何一個患者達到EASI50，但作者認為是因為治療時間相對短暫，無法評估其效果。
6. Nemolizumab：anti-IL-31Rα
Nemolizumab有兩個第二期臨床試驗已經完成，一個為12週的研究，另一個為長達52週的研究。
12週的研究，總共收錄264個患者，分別測試三種不同劑量，0.1 mg/kg，0.5 mg/kg和2.0 mg/kg，每四週給予一次，同時還有一組給予2.0 mg/kg 每八週給予一次，研究主要去觀察癢感和臨床病灶的改善。
結果發現到，癢感改善和安慰劑相比有顯著差異，0.1 mg/kg，0.5 mg/kg 和2.0 mg/kg組別癢感分別減少43.7%，59.8%和63.1% ，安慰劑組別只有減少20.9%，除此之外，睡眠品質也大幅改善。
然而，病灶改善程度卻和安慰劑組別無顯著差異，而且改善病灶程度最大效果的組別是0.5 mg/kg，而不是最高劑量組別，目前並不知道，為什麼較高劑量並沒有更好效果。
比較值得注意的是，雖然這研究很短暫，而且只有很少的患者，但發現到居然有一小部分患者接受治療後產生周邊水腫。
可見，雖然癢是影響患者生活品質最主要的原因，但異膚是一個機轉複雜的疾病，而且Nemolizumab針對IL-31作用，卻只能影響有限的發炎路徑。
另外，阻止｢抓-->癢-->抓｣的循環是不是就能代表是一個症狀緩解的治療方式？！還需要更長期的研究去看nemolizumab對於臨床病灶改善的效果。
最近，在2018年，有一個長達52週的第二期臨床試驗發表結果，為之前12週的延伸試驗，一樣分別測試三種不同劑量，0.1 mg/kg，0.5 mg/kg和2.0 mg/kg，每四週給予一次，同時還有一組給予2.0 mg/kg 每八週給予一次。
結果發現到，對於搔癢的改善，實驗組和安慰組相比，都有顯著差異，效果從12週持續到64週。
（文獻：J Am Acad Dermatol 2018;78:S37-42）
7. BMS-981164：anti-IL-31
BMS-981164，主要和IL-31結合，使其無法作用，目前才剛完成為期16週的第一期臨床試驗，結果尚未發表。
（文獻：J Am Acad Dermatol 2018;78:S37-42）
8. ANB020：anti-IL-33
ANB020為人類單珠抗體，主要和IL-33結合，使其無法發揮作用。
ANB020在第二期臨床試驗，給予單次靜脈注射300mg後，觀察4週看臨床效果。
結果發現，75%患者在單次治療後2週即可達到EASI50，同時效果可以持續長達4個月。
之後還需要更大型，更長期的研究來證實其療效。
9. Fezakinumab：anti-IL-22
IL-22由Th22細胞所製造，會破壞皮膚屏障，同時造成表皮增生，形成苔癬化病灶。
Fezakinumab（ILV-094）是人類單珠抗體，會和IL-22結合，使其無法發揮作用。
。
最近其第二期臨床試驗剛發表，收錄60個患者，其研究每兩週給予患者fezakinumab 300mg持續10週，同時追蹤到20週，看其效果。
最近其第二期臨床試驗剛發表，收錄60個患者，其研究每兩週給予患者fezakinumab 300mg持續10週，同時追蹤到20週，看其效果。
研究結果發現，在12週時，實驗組所有患者和安慰組相比，其病灶改善指數（SCORAD）並沒有顯著差異，只有嚴重患者，藥物效果和安慰劑組別有差異。
然而，在12週時，實驗組和安慰組其病灶面積改善則有顯著差異。
在這研究發現，儘管患者停止接受治療10週後，效果仍可以維持。
(文獻： J Am Acad Dermatol 2018;78:872-81.)
研究顯示，Th17相關的細胞激素（IL-17A）在急性和慢性病灶都有增加，然而增加的量和乾癬相比是比較少的。
可善挺（Secukinumab）為人類單珠抗體，目前核准用來治療乾癬，乾癬性關節炎和僵直性脊椎炎。
最近正在進行第二期異位性皮膚炎臨床試驗，總共收錄60個患者，研究正在進行中，還不知道療效如何。
研究發現，IL-17C在病灶中有增加，因此也成為藥物開發的治療標的。
MOR-106為第一個人類當株抗體，結抗IL-17C。
目前進行完第一期臨床試驗，總共收錄25個患者，分別每週給予 1 mg/kg，4 mg/kg，10 mg/kg和安慰劑藥物，觀察四週後療效和安全性。
結果發現，在第四週時， 給予10 mg/kg，4 mg/kg，1mg/kg和安慰劑藥物組別，分別有83%，70%，約40%和約20%可達EASI50（病灶指數50%改善）。
目前正進行第二期臨床試驗，之後還需要更大型長期研究證實其安全性和療效。
喜達諾（Ustekinumab）為針對IL-12/23p40的人類單株抗體，目前已經核准使用於乾癬，乾癬性關節炎和克隆式症。
IL-12和IL-23在Th1和Th17免疫細胞的發展扮演重要角色，因此，有人開始研究其在異位性皮膚炎的療效。
許多零星的臨床報告指出，Ustekinumab對於異位性皮膚炎有效果。
然而，近來許多比較大型臨床研究發現到，對於病灶有改善，但和安慰劑組別相比並沒有顯著差異。（ Br J Dermatol 2017;177:419-27.）（ Exp Dermatol 2017;26:28-35.）
角質細胞受到外在過敏原刺激，會製造TSLP，TSLP不只會誘發Th2免疫反應，也被發現可以藉由直接刺激皮膚神經細胞 ，誘發癢感，因此，被拿來當成治療標的。
(文獻： J Am Acad Dermatol 2018;78:872-81.)
10. Secukinumab：anti-IL-17A
研究顯示，Th17相關的細胞激素（IL-17A）在急性和慢性病灶都有增加，然而增加的量和乾癬相比是比較少的。
可善挺（Secukinumab）為人類單珠抗體，目前核准用來治療乾癬，乾癬性關節炎和僵直性脊椎炎。
最近正在進行第二期異位性皮膚炎臨床試驗，總共收錄60個患者，研究正在進行中，還不知道療效如何。
11. MOR-106：anti-IL-17C
研究發現，IL-17C在病灶中有增加，因此也成為藥物開發的治療標的。
MOR-106為第一個人類當株抗體，結抗IL-17C。
目前進行完第一期臨床試驗，總共收錄25個患者，分別每週給予 1 mg/kg，4 mg/kg，10 mg/kg和安慰劑藥物，觀察四週後療效和安全性。
結果發現，在第四週時， 給予10 mg/kg，4 mg/kg，1mg/kg和安慰劑藥物組別，分別有83%，70%，約40%和約20%可達EASI50（病灶指數50%改善）。
目前正進行第二期臨床試驗，之後還需要更大型長期研究證實其安全性和療效。
12. Ustekinumab：anti-IL12/23p40
喜達諾（Ustekinumab）為針對IL-12/23p40的人類單株抗體，目前已經核准使用於乾癬，乾癬性關節炎和克隆式症。
IL-12和IL-23在Th1和Th17免疫細胞的發展扮演重要角色，因此，有人開始研究其在異位性皮膚炎的療效。
許多零星的臨床報告指出，Ustekinumab對於異位性皮膚炎有效果。
然而，近來許多比較大型臨床研究發現到，對於病灶有改善，但和安慰劑組別相比並沒有顯著差異。（ Br J Dermatol 2017;177:419-27.）（ Exp Dermatol 2017;26:28-35.）
13. Tezepelumab：TSLP
角質細胞受到外在過敏原刺激，會製造TSLP，TSLP不只會誘發Th2免疫反應，也被發現可以藉由直接刺激皮膚神經細胞 ，誘發癢感，因此，被拿來當成治療標的。
Tezepelumab為人類單株抗體，會結抗TSLP，目前已經完成為期12週的第二期臨床試驗，結果發現在12週治療後並沒有達到原本預計的療效。（Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 21;4(1):1.）
14. GBR 830：OX40
近來研究發現，TSLP–OX40 ligand (OX40L)訊息傳替路徑對於Th2 免疫活化扮演啟動因子的角色，因此成為開發藥物的治療標的。
GBR830為人類單株抗體，結抗T細胞上的OX40，避免其活化。
GBR830已經完成為期12週的第二期臨床試驗，總共收錄64個患者，實驗組分別在第1天和第29天接受10 mg/kg藥物，結果發現在第71天時，實驗組和安慰劑組相比，有較高的患者達到EASI50和EASI75。
然而，還需要更大型長期研究證實其安全性和療效。
15. Omalizumab：anti-IgE
但近來的最新研究認為，IgE的角色可能是模擬兩可的，因為也有20%患者的IgE指數正常。
樂無喘（Omalizumab, Xolair），為單株抗體，主要去結抗IgE，目前已經核准用於治療嚴重氣喘，並有不錯的治療效果。
因為IgE在異膚患者中有增加的傾向，因此開始有人研究其在治療異膚的療效，有零星成功治療案例，但效果不一。
近來有一篇系統性文獻回顧及統合分析，回顧所有Omalizumab治療異膚的研究，結果發現，只有一半不到的患者達到顯著的療效。（文獻：J Allergy Clin Immunol 2016;138:1719-1722.e1.）
另外，也有文獻指出，IgE指數上升，可能是異位性皮膚炎附帶的結果，是造成其他合併症（例如：食物過敏，氣喘和過敏性鼻炎/結膜炎），而不是造成異膚本身。（文獻：J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76.）
因此，這些觀察認為IgE可能並不是治療異膚的標的。
（文獻：Nat Rev Drug Discov 2016;15:35-50.）
16. Ligelizumab：anti-IgE
Ligelizumab（QGE031）也是結抗IgE的單株抗體，研究發現，Ligelizumab比Omalizumab對於IgE有更高的親和力。
但不幸的是，儘管在一些試驗前的研究有不錯的效果，但其對於異膚患者的臨床研究還沒開始，目前為止，只有一些安全性和藥物動力學的資料。
（文獻：Clin Exp Allergy 44:1371–1385）
未來值得期待
由於對於異位性皮膚炎的致病機轉越來越了解，也因此有許多新的精準治療藥物正在進行臨床試驗，相信不用再10年，嶄新的治療方式將有可能改寫整個異位性皮膚炎的病史。
除了本篇所提及的生物製劑外，也有許多小分子口服藥物和新型外用藥物正在研發中，很多研發藥物的療效令人振奮，下篇，我們就來談談小分子藥物的世代！
相關文獻：
1. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1344-54.
2. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324-36
3. J Allergy Clin Immunol 2016;138:336-49.)
4. J Allergy Clin Immunol 2017;139:S65-76.
5. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:1477-87
6. Allergy Clin Immunol 2017;140:633-43
7. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2018 Jun;66(3):171-181.
8. Dermatol Ther (Heidelb). 2018 Sep 4.
5. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:1477-87
6. Allergy Clin Immunol 2017;140:633-43
7. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2018 Jun;66(3):171-181.
8. Dermatol Ther (Heidelb). 2018 Sep 4.
9. J Am Acad Dermatol 2018;78:S37-42
10. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 21;4(1):1.
11. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Sep;11(9):867-878.
