前兩篇文章已經提到，中重度異位性皮膚炎目前可以說是治療上最令人感到沮喪的皮膚病之一。現有的口服免疫調節藥物都是廣泛性的抑制發炎反應，例如：口服類固醇，環孢黴素，MTX，AZA等等，雖然可以有效的緩解疾病症狀，然而，由於其抑制範圍相當大，會造成許多副作用。如果只給予外用藥物，雖然全身性副作用很少產生，但是只能抑制局部發炎反應，根本沒辦法用來治療嚴重患者。 因此對於中重度患者，需要專一有效的治療方式，總算在2017年3月28日，美國FDA核准一個新型生物製劑Dupilumab用於治療成人中重度異位性皮膚炎，而台灣也將在今年7月底核准此藥物的使用，到底這個藥物作用機轉為何？效果如何？使用上安全嗎？在決定使用前，我們應該了解一下。
異膚兩大致病機轉：皮膚屏障異常/免疫過度活化
在介紹Dupilumab治療異位性皮膚炎的機轉之前，還是要先知道異位性皮膚炎是如何產生，因為藥物設計都有他的原理。
異位性皮膚炎最主要是皮膚屏障異常和免疫系統過度活化造成，很多人都認為異膚是抵抗力下降，需要加強免疫力，其實並不然。
皮膚是我們身體最大的防禦器官，也是最大的免疫器官。
皮膚，尤其是表皮中的角質層，會將身體的水分保留在體內，讓我們可以在陸地上生活，同時最重要的，是會隔絕外在的過敏原/刺激物/細菌/病毒/紫外線等等，保護我們內在器官。
異位性皮膚炎 Th2免疫過度活化
異位性皮膚炎患者的皮膚屏障異常，導致外在的過敏原可以輕易的經皮穿越，接著，過敏原和抗原呈現細胞結合使其活化，抗原呈現細胞就會誘使Th2細胞進一步活化。
Th2細胞會分泌IL-4和IL-13，這兩個細胞激素會抑制表皮分化和抑制表皮脂質生成，再次破壞皮膚屏障，另外也會刺激B細胞分泌IgE(免疫球蛋白)。
IL-4也是導致免疫朝向Th2反應最主要的細胞激素。
IL-4也是導致免疫朝向Th2反應最主要的細胞激素。
Th2細胞也會分泌IL-31，此細胞激素會誘發癢感，導致癢-->抓-->癢的惡性循環，長久下來，皮膚就會有苔癬化產生。
Th2細胞也在異膚慢性期也佔有角色，活化Th17細胞，和Th22細胞一起偕同作用，進一步導致表皮增生和皮膚屏障受損。
同時Th1細胞也會參與慢性期的發炎反應。
Th2細胞也在異膚慢性期也佔有角色，活化Th17細胞，和Th22細胞一起偕同作用，進一步導致表皮增生和皮膚屏障受損。
同時Th1細胞也會參與慢性期的發炎反應。
下面的動畫圖示會更容易理解。
Dupilumab：抑制IL-4受體的單株抗體
由以上機轉可知，IL-4和IL-13是造成Th2免疫過度活化最主要的兩個細胞激素。
最近研究也發現，IL-4和IL-13的表現量和疾病的嚴重度有正相關。（J Allergy Clin Immunol. 2014;134:769-779.）
所以，如果能開發一種藥物專門抑制或中和這兩個細胞激素，或許就能有效改善異膚症狀。
就如同治療腫瘤一樣，我們會找出造成癌症的突變基因，開發出專門抑制此突變基因的藥物來消弭惡性腫瘤。
而現在異位性皮膚炎也朝向此發展，我們找出造成異膚最主要的免疫細胞和細胞激素，製造出專一的生物製劑加以中和抑制，就能消除發炎反應，改善皮膚症狀。
Dupilumab是一種人類單株抗體（fully human monoclonal IgG4 antibody），主要是競爭性結合IL-4接受器的α次單元，由於IL-4接受器和IL-13接受器皆有此次單元，因此Dupilumab一旦和兩者結合後，IL-4和IL-13就無法作用，抑制其訊息傳遞，這兩個細胞激素就變成了空包彈，Th2免疫反應就會受阻，因而達到治療效果。
接下來，我們就來看Dupilumab在全球臨床試驗中的效果和安全性。
我們先來看短期療效，臨床試驗代號為SOLO-1和SOLO-2，分別在北美，歐洲和亞洲進行。
SOLO-1總共收錄671位患者，亞洲人（日本和新加坡）有126人，佔24%。
SOLO-2總共收錄708位患者，亞洲人（韓國和香港）有139人，佔20%。
兩個研究都是相同的設計，主要是看在不同地區是不是能得到相似的結果。
收錄的患者條件：18歲以上，中重度病情（體表面積大於10%，濕疹面積嚴重指數大於16分和總體評估指數大於3分），而且對外用藥物或口服藥物反應不佳者。
SOLO1中，32.9%患者吃過口服類固醇，25.9％吃過口服免疫調節劑。
SOLO2中，33%吃過口服類固醇，31.4%吃過口服免疫調節劑。
所有患者都隨機分配，以1：1：1的比例分配到Dupilumab每週一針，Dupilumab每兩週一針和安慰劑組別，經過16週治療後觀察結果。
SOLO-1和SOLO-2有近幾一致的結果，同時也發現不論是每週一針或者是每兩週一針的劑量，效果也無明顯差異。
結果發現，有將近70%患者病灶可改善50%(EASI50)，50%患者病灶可改善75%(EASI75)，30-35%患者病灶改善可達90%(EASI90)。
如果我們來看整體患者的病灶改善程度，在治療16週後，只要是接受Dupilumab治療的患者，不論高低劑量，平均可改善70%的病灶嚴重度（EASI improvement）。
同時，治療一週後，不論高低劑量和安慰劑組別的患者相比就有顯著差異，平均可改善10-20%病灶嚴重度，可見治療效果很快就顯現。
如果我們設定的目標比較高，希望患者能夠幾乎完全擺脫病灶困擾，也就是達到IGA0/1的程度。
研究結果發現，不論高低劑量組別，有高達近40%患者可達病灶幾乎/完全清除的目標，而安慰劑組別，只有10%患者可到達如此改善。
這對中重度異膚患者來說，在以前根本是難以達到的治療目標，可以幾乎恢復到正常人的皮膚狀況，多麼令人雀躍！
要治療多久才能察覺明顯改善呢？
研究結果發現，四週治療就有10%可達病灶幾乎/完全清除的程度。
另外，癢是異位性皮膚炎患者最痛苦也最令人難以忍受的症狀，Dupilumab對於癢也有改善效果嗎？
研究結果發現，不論是高低劑量組比，經治療16週後，患者平均可改善近50%癢感指數（peak pruritus NRS）。
而且在治療兩週後，治療組和安慰劑組別就有明顯改善差異。
由以上結果可以發現，Dupilumab單獨使用就有不錯療效，如果在併用外用類固醇藥膏呢？是不是有更好的效果？另外，長期療效是否能維持？接著，再來看另一個第三期臨床試驗-CHRONOS。
Dupilumab是一種人類單株抗體（fully human monoclonal IgG4 antibody），主要是競爭性結合IL-4接受器的α次單元，由於IL-4接受器和IL-13接受器皆有此次單元，因此Dupilumab一旦和兩者結合後，IL-4和IL-13就無法作用，抑制其訊息傳遞，這兩個細胞激素就變成了空包彈，Th2免疫反應就會受阻，因而達到治療效果。
接下來，我們就來看Dupilumab在全球臨床試驗中的效果和安全性。
第三期臨床試驗 SOLO-1/2 單獨使用Dupilumab
我們先來看短期療效，臨床試驗代號為SOLO-1和SOLO-2，分別在北美，歐洲和亞洲進行。
SOLO-1總共收錄671位患者，亞洲人（日本和新加坡）有126人，佔24%。
SOLO-2總共收錄708位患者，亞洲人（韓國和香港）有139人，佔20%。
兩個研究都是相同的設計，主要是看在不同地區是不是能得到相似的結果。
收錄的患者條件：18歲以上，中重度病情（體表面積大於10%，濕疹面積嚴重指數大於16分和總體評估指數大於3分），而且對外用藥物或口服藥物反應不佳者。
SOLO1中，32.9%患者吃過口服類固醇，25.9％吃過口服免疫調節劑。
SOLO2中，33%吃過口服類固醇，31.4%吃過口服免疫調節劑。
所有患者都隨機分配，以1：1：1的比例分配到Dupilumab每週一針，Dupilumab每兩週一針和安慰劑組別，經過16週治療後觀察結果。
16週：50%患者病灶可改善75%（EASI75）
SOLO-1和SOLO-2有近幾一致的結果，同時也發現不論是每週一針或者是每兩週一針的劑量，效果也無明顯差異。
結果發現，有將近70%患者病灶可改善50%(EASI50)，50%患者病灶可改善75%(EASI75)，30-35%患者病灶改善可達90%(EASI90)。
16週：所有接受Dupilumab患者平均可改善70%病灶嚴重度
如果我們來看整體患者的病灶改善程度，在治療16週後，只要是接受Dupilumab治療的患者，不論高低劑量，平均可改善70%的病灶嚴重度（EASI improvement）。
同時，治療一週後，不論高低劑量和安慰劑組別的患者相比就有顯著差異，平均可改善10-20%病灶嚴重度，可見治療效果很快就顯現。
16週：有將近40%患者可達病灶幾乎/完全清除
如果我們設定的目標比較高，希望患者能夠幾乎完全擺脫病灶困擾，也就是達到IGA0/1的程度。
研究結果發現，不論高低劑量組別，有高達近40%患者可達病灶幾乎/完全清除的目標，而安慰劑組別，只有10%患者可到達如此改善。
這對中重度異膚患者來說，在以前根本是難以達到的治療目標，可以幾乎恢復到正常人的皮膚狀況，多麼令人雀躍！
四週治療 即有顯著改善
要治療多久才能察覺明顯改善呢？
研究結果發現，四週治療就有10%可達病灶幾乎/完全清除的程度。
另外，癢是異位性皮膚炎患者最痛苦也最令人難以忍受的症狀，Dupilumab對於癢也有改善效果嗎？
16週：癢感症狀改善近50%
研究結果發現，不論是高低劑量組比，經治療16週後，患者平均可改善近50%癢感指數（peak pruritus NRS）。
而且在治療兩週後，治療組和安慰劑組別就有明顯改善差異。
由以上結果可以發現，Dupilumab單獨使用就有不錯療效，如果在併用外用類固醇藥膏呢？是不是有更好的效果？另外，長期療效是否能維持？接著，再來看另一個第三期臨床試驗-CHRONOS。
第三期臨床試驗 CHRONOS：Dupilumab併用外用類固醇52週的療效
CHRONOS為一年期的臨床試驗，分別在北美，歐洲和亞洲進行。
CHRONOS總共收錄740位患者，亞洲人（日本和南韓）有201人，佔27%。
收錄的患者條件同SOLO-1/2：18歲以上，中重度病情（體表面積大於10%，濕疹面積嚴重指數大於16分和總體評估指數大於3分），而且對外用藥物或口服藥物反應不佳者。
所有患者都隨機分配，以3：1：3的比例分配到Dupilumab每週一針，Dupilumab每兩週一針和安慰劑組別，經過52週治療後觀察結果。
所有患者在試驗中都可以局部使用外用類固醇，臉部，皮膚皺折處和生殖器等敏感部位，可以使用弱效類固醇，其他身體部位可以使用中效類固醇，患者可以自行使用，同時當病灶漸漸好轉時，也可以自行減量或停止使用。
16-52週：65%患者可改善75%病灶，51%患者可改善90%病灶
CHRONOS為一年期的臨床試驗，分別在北美，歐洲和亞洲進行。
CHRONOS總共收錄740位患者，亞洲人（日本和南韓）有201人，佔27%。
收錄的患者條件同SOLO-1/2：18歲以上，中重度病情（體表面積大於10%，濕疹面積嚴重指數大於16分和總體評估指數大於3分），而且對外用藥物或口服藥物反應不佳者。
所有患者都隨機分配，以3：1：3的比例分配到Dupilumab每週一針，Dupilumab每兩週一針和安慰劑組別，經過52週治療後觀察結果。
所有患者在試驗中都可以局部使用外用類固醇，臉部，皮膚皺折處和生殖器等敏感部位，可以使用弱效類固醇，其他身體部位可以使用中效類固醇，患者可以自行使用，同時當病灶漸漸好轉時，也可以自行減量或停止使用。
16-52週：65%患者可改善75%病灶，51%患者可改善90%病灶
研究結果發現，治療16週後，不論高低劑量組別患，者同時併用外用類固醇藥膏，約近70%可改善75%病灶，40%患者更可達改善90%病灶。
治療持續到52週，發現療效皆能維持，同時，有51%患者可達改善90%病灶。
16-52週：所有接受Dupilumab患者平均可改善80%病灶嚴重度
如果我們來看整體患者的病灶改善程度，在治療16週後，只要是接受Dupilumab治療的患者，不論高低劑量，平均可改善77%病灶嚴重度（EASI improvement）。
持續治療52週，療效可維持。可見整體接受Dupilumab患者併用外用類固醇藥膏，平均可改善80%病灶嚴重度。
持續治療52週，療效可維持。可見整體接受Dupilumab患者併用外用類固醇藥膏，平均可改善80%病灶嚴重度。
16-52週：有將近40%患者可達病灶幾乎/完全清除
治療16週時，不論高低劑量組別，有高達近40%患者可達病灶幾乎/完全清除的目標，而安慰劑組別，只有12%患者可到達如此改善程度。
持續治療到52週，效果一樣維持，並不會有明顯衰退的現象。
這對中重度異膚患者來說，是相當重要的成果，表示長期治療下，也不會有明顯復發的情形，如此維持穩定的皮膚狀況，才是醫師和患者想要追求的目標。
持續治療到52週，效果一樣維持，並不會有明顯衰退的現象。
這對中重度異膚患者來說，是相當重要的成果，表示長期治療下，也不會有明顯復發的情形，如此維持穩定的皮膚狀況，才是醫師和患者想要追求的目標。
52週：癢感症狀改善近60%
持續治療52週，患者平均可改善近60%癢感指數（peak pruritus NRS）。
從以上三個臨床試驗來看，對於中重度一位性皮膚炎患者，Dupilumab是一個相當有效的藥物，可以在治療後1-4週就有明顯療效。
持續治療52週，臨床療效也能持續維持，患者並不太會有病情反覆的情形產生。
Dupilumab可說是異位性皮膚炎患者劃時代的治療方式！
另外，整個臨床試驗中，異膚患者都需要每天塗抹乳液，一天至少兩次以上，可見，基本的皮膚保養，也就是修復皮膚屏障的工作還是相當重要，藥物主要是去中和過度活化的免疫反應，塗抹乳液則是修復皮膚屏障不可缺少的工作。
乳液如何選擇，如何使用，可參考以下文章：
皮膚科醫師-不只救急 強調保養-乳液如何選？
從以上三個臨床試驗來看，對於中重度一位性皮膚炎患者，Dupilumab是一個相當有效的藥物，可以在治療後1-4週就有明顯療效。
持續治療52週，臨床療效也能持續維持，患者並不太會有病情反覆的情形產生。
Dupilumab可說是異位性皮膚炎患者劃時代的治療方式！
另外，整個臨床試驗中，異膚患者都需要每天塗抹乳液，一天至少兩次以上，可見，基本的皮膚保養，也就是修復皮膚屏障的工作還是相當重要，藥物主要是去中和過度活化的免疫反應，塗抹乳液則是修復皮膚屏障不可缺少的工作。
乳液如何選擇，如何使用，可參考以下文章：
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異膚寶寶 乳液一天幾次好？！
然而，除了追求療效外，由於異膚是慢性疾病，長期接受Dupilumab治療是否有安全性的疑慮？也是我們所關心的，所以接下來看是否會有不良反應發生。
整體不良事件發生率：Dupilumab和安慰劑組別相似
所有的臨床試驗中，包括：SOLO-1/2和CHRONOS，整體不良事件的發生率在不同組別差不多（Dupilumab vs 安慰劑）。
然而，如果是嚴重不良反應，在安慰劑組別的發生率比Dupilumab組別還高。
在臨床試驗過程中，異膚症狀加劇的發生率在安慰劑組別也比較高，幾乎是Dupilumab組別的兩倍。
至於因為不良反應而停止使用Dupilumab的機率，整體看來相當低（<2% in SOLO，<3% in CHRONOS）。
最常見的不良反應，依序為：鼻咽炎（Nsaopharyngitis），上呼吸道感染（Upper respiratory tract infection），注射部位不良反應（Injection site reaction），皮膚感染（Skin infection）和結膜炎（Conjunctivitis）。
注射部位不良反應在Dupilumab組別比較高，但通常都是輕微到中等程度，經過一些處理大多能緩解。
另外，在所有臨床試驗中，接受Dupilumab組別的患者，有較高的機會罹患結膜炎，比較有趣的是，這樣的情形在Dupilumab治療氣喘的臨床研究中卻沒有發現。可見，結膜炎可能是異膚本身就有的風險，不一定和Dupilumab有關。
重要的是，皮膚感染和異膚症狀加重的發生率在安慰劑組別都比較高。
近來有一篇閱讀統合分析（Meta-analysis）去看所有已經發表的Dupilumab臨床研究的數據，結果發現到，Dupilumab相較於安慰劑，其皮膚感染的相對風險只有0.54 (95% confidence interval, 0.42-0.70)。
同時，本篇也分析，Dupilumab相較於安慰劑，其罹患泡疹性濕疹（Eczema herpeticum）的相對風險只有0.34 (95% confidence interval, 0.14-0.84)。
雖然在臨床研究中，有三個受試者死亡，但沒有一個死亡因素和Dupilumab有關。
綜合以上的資料，Dupilumab是一個相當安全的藥物，並不會增加感染風險，唯一比較常見的不良反應是結膜炎，但通常經過外用藥物處理後就能改善。
當然，更長期的安全性資料還是需要注意，另外，臨床試驗中都已經排除本身有一些其他合併症的患者，所以之後在臨床實務上還是必需要小心。
結語
中重度異位性皮膚炎患者，歷經將近20年的等到，總算在治療上有一線曙光。
在同一段時間，乾癬患者的治療進展，都已經大幅向前，乾癬患者達到完全潔淨皮膚已經不是夢想，然而，異位性皮膚炎的進展才正要開始。
未來的10年絕對是異位性皮膚炎患者的美好年代，目前已經有好幾十種新藥在進行研發。
許多藥物也已經進行到第二，三期臨床試驗，目前看起來有些藥物效果更加突出。
我們醫院皮膚科也和國際無縫接軌，有三種新藥的臨床試驗也正在本科進行中，試驗對象的年齡從2-6歲，6到12歲，12-17歲和成人患者。
平常在異位性皮膚炎特診，看過許多被異膚糾纏的患者，聽她們敘述這一路來的治療歷程，在求學工作的階段如何受到歧視，在生活上如何受阻，相當令人鼻酸。
今年五月剛好有機會至美國紐約The Mount Sinai hospital（西奈山醫院）皮膚科參訪，其皮膚科醫師和住院醫師人數是全美前三大，她們做許多異位性皮膚炎的最新臨床試驗和相關研究。
其中一個會議時間就找了幾位嚴重異位性皮膚炎患者，跟我們分享以往治療的心路歷程，以及接受Dupilumab藥物治療後，其生活有多麼巨大的改善，其中一位患者還是當地皮膚科醫師的先生，分享接受治療後的心得，讓我們完全可以體會其異膚改善後的美好生活。
從去年開始美國FDA核准此藥物後，有些患者就開始詢問何時台灣會核准此藥，總算在今年7月20日（也就是幾天前），此藥物終於被衛福部食藥署核准，深深期待也能開始改變台灣異膚患者的人生，重新找回潔淨肌膚。
