乾癬治療選擇很多，然而要如何個別化設計，給予患者最大的治療效果，同時又沒有副作用產生，可以說是一大學問，這次筆者藉由於台灣皮膚科醫學會所辦乾癬論壇（2017 TDA psoriasis forum）演講機會，整理現有的治療方式，同時如何根據病灶的位置型態和患者的年紀族群來搭配選擇！
治療選擇：外用藥膏 照光 口服藥物 生物製劑
其實，相信大家對於乾癬治療一定不陌生，主要可以分為外用藥膏，紫外線照光治療，口服藥物和生物製劑四大類。
根據國外研究顯示，乾癬患者大多數都為輕度到中度，有八成患者其病灶的體表面積<10%，而這類患者最主要的治療方是就是外用藥膏。
除此之外，不論病灶的嚴重度，有超過50%患者都只使用外用藥物治療。
台灣的統計結果也指出，大多數患者（>98%）都是以外用類固醇藥膏為主，使用口服藥物只有13.6%。
由此可知，如何教導或給予患者適當的外用藥膏，是治療乾癬患者最重要的課題！
1. 外用藥膏
哪些人適合外用藥膏？
1. PASI<5 or 體表面積（BSA）<5%，輕度患者的主要治療。
2. PASI>10 or 體表面積（BSA）>10％，中重度患者的輔助治療。
3. 單純偏好外用藥物治療者。
ps PASI（Psoriasis area severity index，乾癬面積暨嚴重度指數）：總分為72分，超過10分即為中重度乾癬。
臨床上外用藥膏（如上圖）這麼多，到底該怎麼選，怎麼用，怎麼用的有效卻又沒有副作用，這就是皮膚科醫師的專業。
對於使用外用藥膏而言，藥物順從度（adherence）是最重要的因素，大多數的患者順從度都不高，常會造成這樣的主因包括：無法忍受藥物無效，選錯劑型等等。
如何增加患者順從性，才能增加效果！
A. 外用藥膏基本原則
如果要增加患者使用藥膏的順從度，給予外用藥膏前，有幾個必須考量的因素：
- 病灶位置：不同部位對於藥物的反應性不一樣。
- 劑型：要考慮病灶部位選擇適當的劑型。不然你開的藥物，患者都不想擦，也是枉然。
- 效果：告知患者藥物效果大約為何，不要有不切實際的想法，例如擦藥就可以讓新病灶不再產生，這是不可能的，先跟患者溝通好再來開藥。
- 病灶型態：是皮屑明顯呢？還是癢的症狀明顯呢？底部紅不紅呢？都會影響我們選擇不同種類不同強度的藥物。
身體不同部位對於藥膏的反應性可以分為三個等級。
臉部/腋下/鼠膝部/生殖器：這些部位對於藥物反應性最好，所以如果給予類固醇藥膏，選擇最弱效的即可。
手腳掌/指甲/下肢脛前處：對於藥物反應性很差，類固醇藥膏就要選擇最強的。
B. 類固醇藥膏：
類固醇最主要的機轉是抗發炎。如果是底部鮮紅的病灶，效果好，如果底部不紅只是單純皮屑厚的病灶，效果就不理想。因此，皮屑厚的病灶，可以先擦去角質藥膏，例如杏化乳膏或水楊酸藥膏。
通常最大的效果在兩週內就會出現。一天一次和兩次效果差不多，所以洗完澡認真擦一次即可！
不要長期使用強效類固醇藥膏，使用一個月後，必需要觀察病灶反應（因此健保才會規定同一部位不要超過四週）。
懷孕: category C，但孕婦中使用類固醇和先天發育，早產以及胎兒死亡無關。使用中強效類固醇可能會使成長遲緩風險上升（出生體重較輕）。類固醇藥膏（例如：Dermovate）若一天塗抹少於五公克，不影響胎兒，塗抹的位置無差異性。懷孕中沒有一種藥物是絕對安全的，但要找相對安全的。
病灶一開始類固醇藥膏，如果病灶改善緩解後，可以採取週末療法（weekend therapy），也就是平日使用維他命D製劑，六日再塗抹類固醇藥膏，如此可以減少病灶復發，又沒有副作用產生。
C. 外用維他命D製劑：
將近35%患者，塗抹後5-10分鐘會有灼熱，癢感，刺痛，脫皮，乾燥和發紅等現象，但這些症狀會隨使用次數增加後緩解。
因為有刺激性，不適合用在臉部/生殖器/皮膚敏感部位（腋下/腹股溝），可以改用tacrolimus使用。
另一個要注意的是光不穩定性，照光前若塗抹藥膏，藥物會被紫外線瓦解，因此，建議藥膏在照光後使用，或者是在照光前要間隔兩小時以上。
維他命D藥膏比類固醇藥膏效果慢，通常使用2週後才可見脫皮現象改善，4週可見病灶厚度逐漸減少，反應快者6～8週可見顯著效果，有些反應較慢者需16~24週，但有比較長disease-free peroid。
懷孕用藥：Category C，不建議用在懷孕或哺乳上，除非利益大於風險。
外用維他命D藥膏使用後可能會造成色素沈澱，使皮膚變黑，如果合併照光，變黑機率更高。
除了維他命D藥膏單方（得膚寧軟膏 Daivonex）外，現在也有維他命D和類固醇合在一起的複方藥膏（得膚寶 Daivobet 和絲玟歐凝膠 Xamiol ），兩者併用可以增加效果，同時又可以將副作用最小化，有長達52週的研究結果指出，效果很好同時並沒有副作用產生，包括 HPA suppression和皮膚萎縮。
維他命D藥膏主要提供一個更安全的治療方式，而不是其藥效更強有力。
臨床經驗上，建議初期可以和類固醇藥膏交互併用，如果病灶痊癒，則在好發部位上，平常用維他命D藥膏，假日才使用類固醇藥膏，如此一來，可以加強療效又兼具長期使用的安全性。
D. 外用維他命A製劑（Tazarotene）
最常見的副作用是刺激感，持續5-10分鐘左右，連續使用3-5天後感覺消失。
為了減少刺激感，可以：1. 合併使用保濕乳，2.合併類固醇藥膏使用，不但可以增加效果，也可以減少副作用。
懷孕不建議使用，至於18歲以下孩童無研究資料，但以治療痘痘來看，可以用在大於12歲孩童。
外用維他命A藥膏具有光敏感性(因為會造成表皮變薄)，合併照光治療要小心，如果是患者本來就已有接受照光治療，後來才給予藥膏合併治療，則原有的照光劑量要先減少1/3。兩者合併使用不但可以大幅增加照光效果，還可以減少紫外線能量而達到相同效果！
使用方式一天一次，用於晚上即可。
外用維他命A藥膏主要是拿來合併使用，效果比較慢，可當維持期的治療藥膏。
E. 外用非類固醇免疫抑制劑（普特皮/醫立妥）
外用免疫抑制劑（普特皮/醫立妥）也可以拿來治療乾癬，但因為適應症外的使用方式（off label use），患者必須自費購買使用。
主要機轉是抗發炎，去角質效果弱，因為分子量大，不易進入皮膚，對於板塊型病灶皆無效，但如果同時給予包覆治療，才會比較有效，表示其在厚皮病灶穿透力差！
建議第一線用於臉部，縐折處和生殖器等皮膚較薄處，和類固醇藥膏相比並不會造成皮膚變薄。
一天兩次，由於剛擦完會有刺激感和灼熱感，不要洗完澡後馬上使用。
懷孕：categoryC，可分泌在乳汁，所以不建議哺乳時使用。
孩童：不可以用於兩歲以下的孩童。
F. 保濕劑（乳液 moisturizer）
在所有外用藥物研究中，發現到對照組（placebo）組別儘管沒有給予外用藥物治療只給乳液，也有15~47%有效果，可見保濕劑（乳液）也有效！
因此，勤擦乳液，也是治療一大重點。
G. 依部位/病灶選擇藥膏
頭皮病灶，整個頭皮泛紅，廣泛型病灶，可以給予Clobex shampp洗頭。
如果是局部泛紅病灶，可以先給xamiol，一天使用一次（晚上塗抹），效果不好再改成Dermovate，如果還是無效，才嘗試intralseional steroid，再無效，建議給予口服藥物。
如果是局部厚皮屑病灶，可選擇外用維他命A製劑（Tazarotene），水楊酸藥膏，或者是杏化軟膏去角質。
大原則：頭皮病灶，照光效果不好，以外用藥膏，口服藥和生物製劑為主要治療方式。
如果是臉部，生殖器，股間和皮膚縐折處，建議使用Protopic/Elidel或弱效外用類固醇藥膏。
如果是手腳掌病灶，建議給予強效外用類固醇藥膏。
如果是厚皮屑的病灶，可以給予Daivonex/Tazarotene/urea，甚至操作occlusion therapy。
2. 照光治療
何時該選用照光治療或者是口服藥物呢？雖然傳統上都以BSA 10%為分界，患者病灶>10% BSA才建議給予照光治療或口服藥物，但事實上如果患者覺得擦藥很麻煩，就可以給予！
我們先來看照光治療。照光治療真的是一門大學問，但這也是專屬皮膚科醫師的治療武器，該怎麼照，頻率，起始劑量和增加劑量方式，都會影響效果。
至於一週三次和一週五次並沒有顯著差異。（參考文獻：Br J Dermatol. 1998 May;138(5):833-9. Narrow-band (TL-01) ultraviolet B phototherapy for chronic plaque psoriasis: three times or five times weekly treatment?）
因此，對於大多數患者而言，一週三次的治療是最好的療程。
起始劑量該為多少呢？台大皮膚科蔡呈芳醫師之前做過分析，台灣人對於窄波紫外線B光的最低致紅劑量（MED）約為302mJ/cm2。國外建議起始劑量可以從0.5-1MED，平均可從0.7 MED開始給予，但筆者給予患者起始劑量皆為1 MED，也不太有曬傷的情形產生。
如何增加劑量呢？每次可增加10-20%或固定每次50-100mJ/cm2，筆者個人經驗則是每兩次增加50mJ/cm2。
何時可以達到顯著效果？很難去精確算出到底要照光幾次可以達到完全清除（顯著差異），但根據現有資料，平均需要20-30(25)次才可達成此目標，因此如果照了30次並沒有改善，就可以考慮改採其他治療方式。（參考文獻： Am J Clin Dermatol. 2016 Apr;17(2):125-33. Ultraviolet B Phototherapy for Psoriasis: Review of Practical Guidelines.）
2011 Arch dermatology有文獻指出，無論是照光起始劑量，或增加劑量的方式，對於患者達到完全清除的機率和需要治療的次數並沒有顯著差異，唯一有差別的是每週兩次需要比每週三次花費較長的時間（1.5倍），同時根據現有資料，平均需要照光25次才可以達到病灶清除，約有70%患者可以達到完全清除。（參考文獻：Arch Dermatol. 2011 Feb;147(2):168-74. A randomized comparison of methods of selecting narrowband UV-B starting dose to treat chronic psoriasis.）
照光前給予保濕劑可以增加紫外線穿透性而增加效果。因此，可以在照光前擦一層薄薄的嬰兒油。但要注意的是，如果塗抹防曬品，水楊酸藥膏或者是有顏色的乳液，則會阻礙紫外線穿透，就會使效果減弱。
照光效果，除頭皮之外，其他部位不輸口服藥物和生物製劑，又相當安全，可以說是乾癬患者第一線治療方式。
因此，對於大多數患者而言，一週三次的治療是最好的療程。
起始劑量該為多少呢？台大皮膚科蔡呈芳醫師之前做過分析，台灣人對於窄波紫外線B光的最低致紅劑量（MED）約為302mJ/cm2。國外建議起始劑量可以從0.5-1MED，平均可從0.7 MED開始給予，但筆者給予患者起始劑量皆為1 MED，也不太有曬傷的情形產生。
如何增加劑量呢？每次可增加10-20%或固定每次50-100mJ/cm2，筆者個人經驗則是每兩次增加50mJ/cm2。
何時可以達到顯著效果？很難去精確算出到底要照光幾次可以達到完全清除（顯著差異），但根據現有資料，平均需要20-30(25)次才可達成此目標，因此如果照了30次並沒有改善，就可以考慮改採其他治療方式。（參考文獻： Am J Clin Dermatol. 2016 Apr;17(2):125-33. Ultraviolet B Phototherapy for Psoriasis: Review of Practical Guidelines.）
2011 Arch dermatology有文獻指出，無論是照光起始劑量，或增加劑量的方式，對於患者達到完全清除的機率和需要治療的次數並沒有顯著差異，唯一有差別的是每週兩次需要比每週三次花費較長的時間（1.5倍），同時根據現有資料，平均需要照光25次才可以達到病灶清除，約有70%患者可以達到完全清除。（參考文獻：Arch Dermatol. 2011 Feb;147(2):168-74. A randomized comparison of methods of selecting narrowband UV-B starting dose to treat chronic psoriasis.）
照光前給予保濕劑可以增加紫外線穿透性而增加效果。因此，可以在照光前擦一層薄薄的嬰兒油。但要注意的是，如果塗抹防曬品，水楊酸藥膏或者是有顏色的乳液，則會阻礙紫外線穿透，就會使效果減弱。
照光效果，除頭皮之外，其他部位不輸口服藥物和生物製劑，又相當安全，可以說是乾癬患者第一線治療方式。
身體不同部位對於照光效果反應不一，效果依序為：臉>肚子/屁股>上臂/大腿(四肢近端)>前臂/小腿/頭部(四肢遠端)，如果是厚皮屑病灶，照光治療也較差。
3. 口服藥物
A. Methotrexate (黃色藥片 MTX）
MTX最擔心肝毒性，但實際發生機率不高 ，哪些患者比較要注意可能會有肝毒性的問題呢？主要是B/C肝患者，糖尿病，肥胖和酗酒患者。有10%患者可能會有肝指數上升情形。
MTX肝毒性最主要為累積毒性，因此，如果患者長期服用，需要算累積劑量。
另一個MTX可能需注意的副作用就是骨髓抑制（bone marrow suppuression），可以發生在服用的任一時期，甚至連一開始測試劑量時就產生。哪些人比較有可能會有此副作用？主要為腎功能不佳患者和老年人。
懷孕不能使用，Category X，會造成流產和致畸胎。
對男性而言，MTX對精蟲生成無影響，也沒有增加異常胎兒率，但還是建議停藥後三個月後才懷孕。
結果發現，絕大多數醫師使用MTX的劑量都少於現今治療指引。大多數醫師（42%）使用MTX的維持劑量<10mg，尤其是亞洲地區的醫師跟其他醫師相比，平均維持劑量只有9.3mg，少了1/4。因為之前馬來西亞有研究指出，有50%患者服用MTX後有肝指數上升現象，因此亞洲醫師使用上比較小心，而且亞洲人平均BMI最低。（參考文獻：J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Feb;29(2):224-31. Current practice of methotrexate use for psoriasis: results of a worldwide survey among dermatologists.）
如果希望患者病情可以快速控制，可以在給予測試劑量後，隨即增加到高劑量（每週15-25mg），如此可在3-4週有PASI50改善，7週內有PASI 75改善，臨床上最大效果約在12~20週內可見！
葉酸補充可增加患者對於MTX耐受度，也可以減少腸胃副作用，肝毒性，口腔潰瘍發生率， 但並沒有辦法減少骨髓抑制（bone morrow suppuression）產生。
葉酸給予的時間和劑量並不會影響MTX效果。
當生物製劑效果不佳時，該如何處理？2015年JAMA dermatology就有一篇文章建議該怎麼做？專家建議，生物製劑無效時，優先合併MTX> Acitretin> Phototherapy。（參考文獻：JAMA Dermatol. 2015 Apr;151(4):432-8. Combining biologic therapies with other systemic treatments in psoriasis: evidence-based, best-practice recommendations from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation.）
B. 口服A酸（Acitretin）
Acitretin主要效用是脫屑（角質層），可以減少表皮細胞增生速度，促進角質細胞正常分化，調節角質細胞脫屑，減少角質層厚度和發炎。
因此，Acitretin適合用在覆有厚皮屑的病灶，但如果底部很紅卻無皮屑的病灶則效果差。
Acitretin為第一線用來治療膿疱型乾癬，尤其是掌蹠膿疱型乾癬，劑量為0.5-1.0mg/kg/day，效果快，7-10天就有效。
Acitretin並沒有細胞毒性和免疫抑制效果，因此可用於人類免疫不全症候群患者（HIV）。Acitretin算是可以長期使用又安全的藥物。
Acitretin效果慢，要4-8週才可見，最大效果需3-6個月。因此通常不會被當成第一線治療，主要是用在長期控制維持效果而不復發，而且不會隨時間產生效果下降的現象。
如果單獨使用，不到50%患者病灶可以完全清除。Acitretin合併照光，是最常用而且大家都能接受的方法。
Acitretin可採用Sequential strategy，也就是先給予cyclosporin(清除期)，再慢慢加入Acitretin同時cyclosporin減量，最後再拿掉cyclosporin，只單用Acitretin。
Acitretin為年紀大或腎功能不佳者的最佳選擇。
可先從低劑量開始（10~25mg/day），直到副作用可以忍受才慢慢增加，當有唇炎產生時，就代表acitretin有correct bioavailability。個體差異大，有些人低劑量就有效。
正常單獨使用的理想劑量為25-50mg/day，效果出現後，可以慢慢減低劑量到10-25md/day。
如果患者病灶進步不佳，同時也沒有口乾產生，表示Acitretin劑量不足。
唇炎為最常見的副作用，和劑量相關，因Acitretin會造成皮脂分泌分泌，角質層變薄所致。四分之三患者會有嘴唇變薄和唇炎出現。
肝毒性都發生在長期使用的患者上，三分之一患者會有AST/ALT/LDH上生現象。
有66%患者可能三酸甘油脂（TG）上升，所以要小心pancreatitis，也有33%會有膽固醇（cholesterol）上升。
任何劑量皆可能導致流產和發育畸形。最大的風險是在懷孕第3-8週。對男性而言，Acitretin無關精子生成和精子活動力。女性使用患者，停藥後，美國建議避孕3年，歐盟則建議2年。
C. 環孢黴素（Cyclosporine）
環孢黴素的作用機轉為抑制發炎細胞激素和抑制T細胞活化，因此對於癢的症狀也很有效。
環孢黴素為紅皮症乾癬治療首選，也為對於其他系統係藥物無效治療後的首選，用於乾癬中對於藥物最無效的族群中。（所有的型態都有效）
建議短期使用（3-6個月），比較少長期1-2年使用。美國不建議使用超過1年，歐洲不建議超過2年
哪些人絕對不可以服用環孢黴素？無法控制的高血壓，腎功能不佳者，嚴重感染和剛接種減毒性疫苗者。
環孢黴素的腎毒性可以分為兩種：
1.使用2-3週內，為dose-dependent，高劑量，會造成血清肌酸酐（Cr）上升，伴隨高血壓，減量後會回復。
2. 累積劑量毒性：用血清肌酸酐和血壓無法測出，臨床無法得知，一旦腎功能受損後無法回復。副作用產生的速度是dose-dependent。
最嚴重的副作用：腎毒性，高血壓。
15%患者會有三酸甘油脂（TG）上升，3%患者有膽固醇（CHO）上升現象（對TG影響大於CHO），這些是可逆的，一旦停藥就會回復。服用前必須檢查血脂，之後每六個月檢查一次。
如果患者有之前有癲癇病史，一定要非常注意，環孢黴素會降低癲癇閥值，癲癇最常發生於低血鎂，所以血中鎂含量一定要長期追蹤。
因為環孢黴素經由cytochrome P450代謝，所以可能會和其他藥物交互作用，包括CCB，antifungals(azole)，griseofulvin，rifampin，葡萄柚，diuretics(thiazide, furosemide)。
建議劑量為2.5~3mg/kd/day，起始劑量先給四週。通常四週後就有顯著效果，文獻指出八週後有50%PASI75改善，最大效果約8-16週。每1~2週增加0.5-1 mg/kg/day。，如果沒有效，可以增加到5mg/kg。如果患者喜愛效果比較快，可以起始劑量就給5mg/kg/day。
最大劑量：5 mg/kg/day （歐洲），6 mg/kg/day（美國）。
定義無效：給予5mg/kg/day 六週後無改善稱之。
孕婦：category C。口服藥中，只有環孢黴素才可用於孕婦，不具有致畸胎的效果，但可能會導致早產和出生體重較低。
因為環孢黴素經由cytochrome P450代謝，所以可能會和其他藥物交互作用，包括CCB，antifungals(azole)，griseofulvin，rifampin，葡萄柚，diuretics(thiazide, furosemide)。
建議劑量為2.5~3mg/kd/day，起始劑量先給四週。通常四週後就有顯著效果，文獻指出八週後有50%PASI75改善，最大效果約8-16週。每1~2週增加0.5-1 mg/kg/day。，如果沒有效，可以增加到5mg/kg。如果患者喜愛效果比較快，可以起始劑量就給5mg/kg/day。
最大劑量：5 mg/kg/day （歐洲），6 mg/kg/day（美國）。
定義無效：給予5mg/kg/day 六週後無改善稱之。
孕婦：category C。口服藥中，只有環孢黴素才可用於孕婦，不具有致畸胎的效果，但可能會導致早產和出生體重較低。
D.口服藥物如何選？
MTX：板塊型乾癬治療首選，也用於合併有乾癬性關節炎的患者。
Acitretin：膿疱型乾癬治療首選，可用於長期控制維持。
Cyclosporin：紅皮症乾癬治療首選，也可用於其他型態，藥物無效時使用。
除了Acitretin效果比較弱之外，不論是MTX，環孢黴素和窄波紫外線照光，於治療12-16週時，約有60-70%可達PASI75改善。
4.生物製劑
患者常問：為什麼我會得到乾癬？通常我都會回答：這是體質問題。可是到底什麼是體質？
其實，體質就是基因，乾癬患者帶有乾癬基因，但有這樣的基因不一定會發病，這只是一個開關，等到有一天，在對的時間遇到對的人（對的刺激），就會啟動開關，於是乾癬就產生了。
簡單來說，乾癬是體質因素（基因）＋後天刺激（環境誘發：壓力，細菌/病毒，藥物，外傷，抽煙等等）→ 特定免疫力不正常活化，造成表皮增生，皮膚血管擴張和大量皮屑產生。
所以，乾癬患者並沒有明顯的免疫力障礙（低下），反而對於一些感染的抵抗力超過一般人，例如：痲瘋病，體癬，帶狀泡疹，膿痂疹，菜花，青春痘（參考文獻：J Am Acad Dermatol. 1995 Jun;32(6):982-6. Disease concomitance in psoriasis.）
乾癬患者經外在環境刺激後，就會誘發表皮的角質細胞分泌TNF-α，IL-1β和IL-6去活化樹突細胞（dendritic cell）分泌IL-23，IL-23又進一步刺激naive T細胞轉變成Th17細胞，Th17細胞就會分泌IL-17A，IL-17F和TNF-α作用在角質細胞上，使其過度增生和不正常角化，於是臨床乾癬病灶產生。
這些生物製劑就是作用在特定的細胞激素上，包括TNF-α，IL-23和IL-17A，結抗之，造成發炎反應受阻，病灶因而消失。
目前台灣核准治療乾癬的生物製劑共有四種，恩博（Enbrel），復邁（Humira），喜達諾（Stelara）和可善挺（Cosentyx），每種藥物施打的頻率不同，治療的效果也有差異，至於何種患者適合何種生物製劑，患者可以和醫師討論，根據自己的病情，包括有無合併乾癬性關節炎，心血管疾病等等，選取合適的藥物。
雖然這些生物製劑都沒有head to head的比較（近年來有一些文獻有），但大致的效果如上圖，基本上復邁，喜達諾和可善挺對於乾癬皮膚病灶的改善療效佳，接受治療12~16週後，都有將近七成以上患者有PASI75的改善率。
如果我們拉高標準到PASI90（也就是幾乎完全清除病灶），復邁和喜達諾有四成患者可達到此目標，可善挺則有將近六成患者可達成。
上圖為目前生物製劑的總整理，患者可以根據自己的需求和病情，跟醫師討論選擇何種藥物，來達到滿意的治療。
總結
現在乾癬的治療推陳出新，回想十年前，如果患者問：我的乾癬能完全治好嗎？其實回答大都是否定的，但現在總算可以跟患者說，可以期待完全好，但皮膚保養還是要做，不能期待不復發。
有了生物製劑後，就不需要外用藥膏，照光治療和口服藥物了嗎？當然不是，這些治療的工具端看醫師如何使用，同時和患者密切溝通，每個人量身打造，就可以癬中求勝！
